Estudo encontra primeira evidência promissora de terapia direcionada para melanoma mutante NRAS

Uma nova pesquisa do Moffitt Cancer Center mostra que a inibição multisseletiva do RAS(ON) pode bloquear diretamente o crescimento do tumor e ativar o sistema imunológico, oferecendo a primeira abordagem direcionada para pacientes com melanoma mutante NRAS, uma forma agressiva de câncer de pele com opções de tratamento limitadas além dos inibidores do ponto de controle imunológico.

Os resultados do estudo são publicados em Pesquisa em Imunologia do Câncer. As descobertas mostram o potencial para respostas duradouras, estabelecendo as bases para futuros ensaios clínicos e um possível novo padrão de tratamento.

Por que o melanoma mutante NRAS é mais difícil de tratar do que outros tipos de melanoma

Ao contrário dos pacientes com melanoma com mutação BRAF, que podem se beneficiar de múltiplas combinações de terapia direcionada aprovadas pela FDA, as pessoas com doença com mutação NRAS não têm essas opções. O padrão de tratamento atualmente depende de inibidores do ponto de controle imunológico, que funcionam bem para alguns pacientes, mas não para todos.

Muitos não conseguem responder ou acabam por desenvolver resistência. Para este grupo, uma vez que a imunoterapia deixa de funcionar, as opções de tratamento são extremamente limitadas. É por isso que o desenvolvimento de uma terapia direcionada para o melanoma mutante NRAS tem sido uma necessidade tão importante e não atendida na área.

Como o daraxonrasibe (RMC-6236) ou seu equivalente pré-clínico RMC-7977 realmente funcionam dentro do corpo

As proteínas RAS atuam como poderosos interruptores moleculares que impulsionam o crescimento do câncer. O RAS mutante fica preso na posição “ligado”, sinalizando continuamente ao tumor para crescer, sobreviver e escapar do ataque imunológico. O daraxonrasib faz parte de uma nova classe de medicamentos concebidos para atingir a forma activa (“on”) do RAS, algo que os investigadores têm lutado para conseguir durante décadas.

Ao se ligarem às proteínas RAS ativas (NRAS, HRAS e KRAS), essas drogas bloqueiam a via de sinalização MAPK a jusante que alimenta o crescimento do tumor. Isto não só faz com que as células cancerígenas parem de se dividir e morram, mas também torna o tumor mais visível para o sistema imunitário.

O papel do sistema imunológico nas respostas ao tratamento observadas

A resposta imunológica revelou-se crítica. O tratamento com o inibidor RAS levou a um aumento no CD4 ativado⁺ e CD8⁺ Células T, as principais células do sistema imunológico que reconhecem e matam as células tumorais. Também reduziu as populações de células supressoras derivadas de mieloides, que normalmente ajudam os tumores a escapar do sistema imunológico.

Em experimentos de laboratório, quando essas células T se esgotaram, a droga não foi mais capaz de eliminar os tumores. Isto indica que a droga não está apenas agindo diretamente sobre o câncer, mas também trabalhando em conjunto com as defesas imunológicas do corpo para obter respostas duradouras.

Experiências dos pacientes no estudo

Dois pacientes Moffitt com melanoma avançado com mutação NRAS foram tratados como parte de um ensaio clínico inicial de daraxonrasibe. Um paciente apresentou uma resposta completa, o que significa que nenhum tumor detectável permaneceu nos exames, enquanto o outro teve uma resposta parcial com redução significativa do tumor.

Este é um momento marcante porque é a primeira evidência de que um inibidor do SRA pode funcionar neste grupo específico de pacientes com melanoma. Se estas descobertas iniciais se mantiverem em ensaios maiores, isto poderá representar a primeira terapia direcionada alguma vez desenvolvida para o melanoma mutante NRAS.

Próximas etapas para disponibilizar esta terapia aos pacientes

O daraxonrasib está atualmente num ensaio clínico de fase 1, que se concentra principalmente no estabelecimento de segurança, tolerabilidade e dosagem ideal. Uma vez concluída esta fase, o medicamento terá de passar para os ensaios de fase 2 e 3 para avaliar a sua eficácia em grupos de pacientes maiores e mais diversos.

Se demonstrar benefícios significativos e duradouros com efeitos colaterais controláveis, poderá eventualmente levar à aprovação da FDA e a um novo padrão de tratamento. Mas é importante notar que este processo leva tempo e as próximas etapas serão essenciais para confirmar a promessa que vemos agora.