Avanço do CRISPR reverte resistência à quimioterapia no câncer de pulmão

Num grande avanço no tratamento do cancro, investigadores do Gene Editing Institute da ChristianaCare demonstraram que a desactivação do gene NRF2 com a tecnologia CRISPR pode reverter a resistência à quimioterapia no cancro do pulmão. A abordagem restaura a sensibilidade aos medicamentos e retarda o crescimento do tumor. As descobertas são publicadas na revista Oncologia de Terapia Molecular.

Este avanço decorre de mais de uma década de pesquisas realizadas pelo Gene Editing Institute sobre o gene NRF2, um conhecido fator de resistência ao tratamento. Os resultados foram consistentes em vários estudos in vitro utilizando linhas celulares de cancro do pulmão humano e modelos animais in vivo.

“Vimos evidências convincentes em todas as fases da investigação”, disse Kelly Banas, Ph.D., principal autora do estudo e diretora associada de investigação do Gene Editing Institute. “É uma base sólida para dar o próximo passo em direção aos ensaios clínicos”.

Potencial além do câncer de pulmão

O estudo concentrou-se no carcinoma espinocelular do pulmão, uma forma agressiva e comum de câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC), responsável por 20% a 30% de todos os casos de câncer de pulmão, de acordo com a American Cancer Society. Estima-se que mais de 190.000 pessoas nos EUA serão diagnosticadas em 2025.

Embora a investigação se tenha centrado neste tipo de cancro, as implicações são mais amplas. A NRF2 hiperativa contribui para a resistência à quimioterapia em vários tumores sólidos, incluindo câncer de fígado, esôfago e cabeça e pescoço. Os resultados sugerem que uma estratégia baseada em CRISPR visando o NRF2 poderia ajudar a resensibilizar uma ampla gama de tumores resistentes ao tratamento à quimioterapia padrão.

“Este é um passo significativo para superar um dos maiores desafios na terapia do câncer: a resistência aos medicamentos”, disse Banas. “Ao visar um fator-chave de transcrição que impulsiona a resistência, mostramos que a edição genética pode re-sensibilizar os tumores ao tratamento padrão. Esperamos que, em ensaios clínicos e além, isso seja o que permitirá que a quimioterapia melhore os resultados para os pacientes e possa capacitá-los a permanecerem mais saudáveis ​​durante todo o seu regime de tratamento”.

Visando um interruptor mestre para resistência

A pesquisa concentrou-se em uma mutação específica do tumor, R34G, no gene NRF2, que atua como um regulador mestre das respostas celulares ao estresse. Quando hiperativo, o NRF2 ajuda as células cancerígenas a resistir à quimioterapia.

Usando CRISPR/Cas9, a equipe projetou células de câncer de pulmão com a mutação R34G e eliminou com sucesso o NRF2. Isso restaurou a sensibilidade aos medicamentos quimioterápicos, como carboplatina e paclitaxel. Em modelos animais, os tumores tratados diretamente com CRISPR para eliminar o NRF2 cresceram mais lentamente e responderam melhor ao tratamento.

“Este trabalho traz uma mudança transformacional na forma como pensamos sobre o tratamento de cancros resistentes”, disse Eric Kmiec, Ph.D., autor sénior do estudo e diretor executivo do Gene Editing Institute. “Em vez de desenvolver medicamentos inteiramente novos, estamos usando a edição genética para tornar os existentes novamente eficazes”.

A edição atinge níveis limite

Uma das descobertas mais promissoras foi que a interrupção do NRF2 em apenas 20% a 40% das células tumorais foi suficiente para melhorar a resposta à quimioterapia e reduzir os tumores. Esta percepção é particularmente relevante para uso clínico, onde a edição de cada célula cancerosa pode não ser viável.

Para testar a terapia em camundongos, os pesquisadores usaram nanopartículas lipídicas (LNPs), um método não viral com alta eficiência e baixo risco de efeitos indesejados e fora do alvo. O sequenciamento confirmou que as edições eram altamente específicas para o gene NRF2 mutado, com alterações mínimas indesejadas em outras partes do genoma.

“O poder desta terapia CRISPR reside na sua precisão. É como uma flecha que atinge apenas o alvo”, disse Banas. “Este nível de especificidade com efeitos colaterais genômicos mínimos imprevistos oferece uma esperança real para os pacientes com câncer que um dia poderão receber este tratamento”.

Fornecido por ChristianaCare Gene Editing Institute