A proteína desempenha um papel duplo inesperado na proteção do cérebro contra danos causados ​​pelo estresse oxidativo

Uma nova pesquisa da Johns Hopkins Medicine mostra que a enzima biliverdina redutase A (BVRA) desempenha um papel protetor direto contra o estresse oxidativo nos neurônios, independente de seu papel na produção do pigmento amarelo bilirrubina.

Neste estudo com ratos geneticamente modificados, os cientistas dizem que o BVRA protegeu as células cerebrais do stress oxidativo, um desequilíbrio entre oxidantes e antioxidantes que protegem as células, através da modulação de outra proteína chave, a NRF2, que regula os níveis de proteínas protectoras e antioxidantes nas células. O estresse oxidativo é uma marca registrada das doenças neurodegenerativas, incluindo a doença de Alzheimer.

Um relatório descrevendo a pesquisa aparece em Anais da Academia Nacional de Ciências.

“Nossa pesquisa identifica a BVRA como um ator-chave na defesa celular, com implicações profundas no envelhecimento, na cognição e na neurodegeneração”, diz Bindu Paul, MS, Ph.D., professor associado de farmacologia, psiquiatria e neurociência na Escola de Medicina da Universidade Johns Hopkins, que liderou o estudo.

“Este papel da BVRA poderia potencialmente ser alvo de medicamentos para retardar o desenvolvimento de doenças neurodegenerativas, como a doença de Alzheimer”, diz o co-autor Solomon H. Snyder, MD, distinto professor de neurociência, farmacologia e psiquiatria.

A nova pesquisa baseia-se em trabalhos anteriores da Johns Hopkins publicados em Biologia Química Celular que ilustrou como a bilirrubina serve como antioxidante no cérebro de ratos. Mais recentemente, num relatório publicado em Ciênciafoi demonstrado que o pigmento protege contra os piores efeitos da malária em ratos.

No estudo recente, os cientistas primeiro modificaram ratos geneticamente modificados para não terem genes que produzam as proteínas BVRA e NRF2. No entanto, nenhum destes ratos sobreviveu, indicando que juntas estas proteínas podem ter uma interação importante.

Em seguida, em ratos geneticamente modificados para não possuírem apenas BVRA, os cientistas dizem que o NRF2 funcionou mal e os seus genes-alvo produziram menos antioxidantes. Em culturas de células, a equipe demonstrou que o BVRA e o NRF2 se ligam fisicamente e, ao fazê-lo, regulam os genes envolvidos na proteção das células cerebrais. Os genes regulados por ambas as proteínas incluem aqueles envolvidos no transporte de oxigênio, na sinalização imunológica e no funcionamento ideal das mitocôndrias, a potência das células.

É importante ressaltar que esta função não exigia que o BVRA produzisse bilirrubina. Então, a equipe de cientistas gerou mutantes de BVRA que não conseguiam produzir bilirrubina. Os cientistas dizem que esses mutantes mantiveram sua capacidade de regular o NRF2 e proteger os neurônios em camundongos.

“Este trabalho mostra que o BVRA faz mais do que produzir bilirrubina e é, na verdade, um integrador molecular de processos celulares essenciais que ajudam a proteger os neurônios contra danos”, diz o primeiro autor Chirag Vasavda, MD, Ph.D., médico da Harvard Medical School e do Massachusetts General Hospital, que conduziu a pesquisa como Johns Hopkins MD/Ph.D. estudante.

“Este trabalho destaca o valor a longo prazo da descoberta mecanicista”, diz Ruchita Kothari, estudante de pós-graduação e coautora do artigo.

“Nossa pesquisa identifica um BVRA não-canônico vital que desempenha papéis importantes na sinalização neuronal, que pode ser aproveitado para obter benefícios terapêuticos”, diz Paul.

Em experimentos futuros, Paul diz que pretende avaliar como a conexão BVRA e NRF2 dá errado em modelos de camundongos com doença de Alzheimer.

Os investigadores da Johns Hopkins dizem que o estudo foi o resultado de um esforço sustentado de anos por uma equipa de cientistas de múltiplas instituições, integrando conhecimentos em neurociência, bioquímica, genómica e medicina clínica.

“Os nossos esforços sublinham o poder da colaboração multidisciplinar alimentada pelo investimento a longo prazo na investigação científica para enfrentar desafios biológicos complexos”, diz Paul.