Uma nova abordagem para estudar a resistência ao tratamento em câncer de ovário seroso de alto grau

Vários fatores tornam o câncer de ovário particularmente desafiador de tratar. Isso ocorre principalmente porque o câncer geralmente se espalha em nível microscópico no abdômen desde o início, resultando em diagnóstico em um estágio avançado. Além disso, enquanto os tratamentos iniciais com cirurgia, quimioterapia e terapias de manutenção são bem -sucedidos para muitas pessoas, os cânceres ovarianos mais avançados acabam voltando.

Agora, uma equipe de pesquisa no Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSK) tem como objetivo encontrar novas maneiras de parar a forma mais comum e mortal de câncer de ovário-câncer de ovário seroso de alto grau-de recorrente com a ajuda de um método que eles desenvolveram para rastrear a evolução das células resistentes ao tratamento em câncer de ovário usando exames de sangue.

Suas descobertas, que são publicadas em Naturezapode ajudar no desenvolvimento de novas abordagens para identificar – e, finalmente, direcionar – as subpopulações específicas das células que causam recorrência.

“Os cânceres de ovário serosos de alta qualidade-ou HGSOCs-contêm uma variedade diversificada de células, algumas das quais serão sensíveis aos nossos melhores tratamentos e alguns dos quais serão resistentes”, diz o primeiro autor Marc Williams, Ph.D., um pesquisador de pós-doutorado que usa técnicas computacionais para estudar a evolução do câncer. “Os métodos existentes para monitorar esses cânceres, no entanto, não distinguem entre uma população e a outra. Então, decidimos construir um que poderia”.

Rastreando mudanças no câncer de ovário ao longo do tempo usando o Clneseq-SV

Para observar as diferenças entre as células dentro de um câncer de ovário e como a composição deles muda com o tempo, a equipe de pesquisa desenvolveu uma abordagem que eles chamam de Clneseq-SV. O método combina sequenciamento de genoma inteiro de célula única e sequenciamento direcionado de variantes estruturais, que são alterações ou rearranjos em larga escala no DNA.

Isso permitiu aos cientistas monitorar a evolução do câncer usando amostras iniciais coletadas durante a cirurgia, seguidas de uma série de exames de sangue em andamento – e rastrear quais subpopulações tumorais sobrevivem ao tratamento e que morrem.

“Essencialmente, fomos capazes de usar essas variantes estruturais como ‘códigos de barras’ moleculares, o que nos permitiu rastrear as subpopulações das células tumorais na corrente sanguínea”, diz o autor sênior do estudo Sohrab Shah, Ph.D., que dirige o Serviço de Oncologia Computacional da MSK e atua como diretor do Halvorsen Center for Computational Oncology.

O estudo analisou amostras de sangue coletadas de 18 pacientes com HGSOC desde o momento do diagnóstico até a recorrência de seu câncer.

“Usando esse novo método, podíamos ver que as células resistentes estavam presentes no momento do diagnóstico e que foram capazes de se multiplicar à medida que as células mais sensíveis ao tratamento morreram”, acrescenta o Dr. Shah.

The study would not have been possible without extensive collaboration and teamwork between computational researchers and the surgeons, pathologists, and oncologists at MSK who specialize in gynecologic cancers, led by Chief of Gynecologic Medical Oncology Carol Aghajanian, MD, Chief of Gynecology Surgery Nadeem Abu-Rustum, MD, Director of Gynecologic Pathology Lora Ellenson, MD, and Director do Laboratório de Pesquisa da Equipe de Gerenciamento de Doenças Ginecologia Britta Weigelt, Ph.D ..

Como o clonseq-sv poderia ajudar futuros pacientes

CLONESEQ-SV permitiu que os pesquisadores identificassem um padrão claro: as subpopulações de células cancerígenas que se destacam durante a recorrência têm características distintas, incluindo amplificações de certos genes que dirigem o câncer (oncogenes), cromotripsia (onde o cromossomo se destaca em muitas peças e é ganho de volta para o hafazardar) e

“Juntos, essas descobertas oferecem novas oportunidades para desenvolver estratégias de tratamento para atacar vulnerabilidades associadas a esses recursos”, diz o Dr. Williams.

Ele aponta para um exemplo do estudo: um paciente teve uma resposta excepcional ao trastuzumab deRuxtecan (um medicamento que tem como alvo o oncogene erbb2) e permaneceu livre de doenças anos depois. A análise revelou por que esse era o caso-no início, o tumor continha uma mistura de células com e sem uma amplificação do ERBB2, mas os tratamentos de primeira linha eliminaram a população de células sem a amplificação, resultando em um câncer com muitas cópias extras de ERBB2 durante a recorrência.

“E como temos um medicamento que tem como alvo especificamente o ERBB2, essa mudança evolutiva deixou todo o tumor sensível a um novo tratamento direcionado”, diz Shah.

Próximos passos para a pesquisa

As próximas etapas para a pesquisa incluem o estudo de mais pacientes para identificar mais padrões que podem orientar as estratégias de tratamento, além de capturar uma imagem mais rica da diversidade de células tumorais, coletando mais amostras de tumores durante os procedimentos de acompanhamento.

Além disso, a mesma abordagem pode ser aplicada a outros tipos de câncer que também são caracterizados por altos níveis de variabilidade (instabilidade genômica), observam os pesquisadores.