Uma abordagem radioteranóstica projetada para combater cânceres agressivos

Cientistas da UCLA, juntamente com uma equipa de colaboradores internacionais, identificaram uma nova estratégia de tratamento promissora que pode detectar, matar e reprogramar tumores agressivos e resistentes ao tratamento, como osteossarcomas e glioblastoma.

As descobertas, publicadas na revista Transdução de Sinal e Terapia Direcionada, descrevem uma nova abordagem que usa um anticorpo especialmente projetado, chamado DUNP19, para atingir uma proteína chamada LRRC15, encontrada na superfície de certas células cancerosas agressivas e nas células do estroma de suporte que as cercam. Ao emparelhar o anticorpo com partículas radioativas, os cientistas podem visualizar tumores para obter imagens precisas e administrar radioterapia direcionada diretamente ao tecido canceroso, poupando ao mesmo tempo os tecidos saudáveis.

Quando testada em camundongos, a terapia com radionuclídeos direcionada ao LRRC15 retardou efetivamente o crescimento do tumor, prolongou a sobrevida e alterou o microambiente do tumor para torná-lo mais receptivo a um ataque imunológico.

“O emparelhamento do anticorpo com a radiação cria uma abordagem ‘radioteranástica’ poderosa, onde o mesmo anticorpo alvo, DUNP19, pode ser carregado com diferentes partículas radioativas para fins diagnósticos e terapêuticos”, disse o Dr. David Ulmert, professor associado de farmacologia molecular e médica na Escola de Medicina David Geffen da UCLA, e autor sênior do estudo.

“Esta abordagem dupla é especialmente potente porque oferece excelente controle sobre a força da radiação – leve para uma varredura segura, intensa para matar – resultando em menos efeitos colaterais do que a quimioterapia ampla ou a radiação por feixe externo, ao mesmo tempo que melhora o diagnóstico, estadiamento e tratamento de cânceres difíceis como osteossarcoma e glioblastoma, por meio da reprogramação do ambiente imuno-resistente do tumor.”

O osteossarcoma, a forma mais comum de câncer ósseo, e o glioblastoma, o tipo mais mortal de tumor cerebral, são notoriamente resistentes aos tratamentos padrão. A sua capacidade de adaptação e de desenvolvimento é alimentada por células tumorais agressivas e por um ambiente denso e fibroso que bloqueia as respostas imunitárias, o que é uma característica dos tumores que expressam a proteína LRRC15 que o DUNP19 foi concebido para atingir.

O LRRC15 é ativado por um fator de crescimento conhecido como TGFβ, que ajuda os tumores a crescer, se espalhar e resistir a tratamentos como a imunoterapia. Como o LRRC15 está praticamente ausente dos tecidos saudáveis, os medicamentos direcionados – como os anticorpos radioativos – podem atacar os tumores especificamente, matando as células cancerígenas e enfraquecendo as defesas do tumor, tornando-o um alvo ideal para esta nova abordagem.

Com base nesta visão, a equipe da UCLA desenvolveu o DUNP19, um anticorpo monoclonal que se liga firmemente ao LRRC15 nas células cancerígenas e do estroma que alimentam o crescimento do tumor, e é então rapidamente absorvido pelas células tumorais.

“Isso permite que o DUNP19 forneça com precisão moléculas para detecção ou agentes tóxicos para detectar ou matar tumores por dentro – ao contrário de muitos anticorpos existentes que bloqueiam principalmente sinais ou sinalizam células para ataque imunológico na superfície”, disse Ulmert, que é membro do UCLA Health Jonsson Comprehensive Cancer Center.

Então, quando emparelhado com o isótopo radioativo Lutécio-177, o anticorpo funciona como um míssil guiado, fornecendo radiação direcionada que mata células cancerígenas e células do estroma que expressam LRRC15.

Em estudos pré-clínicos, a equipe testou a terapia em modelos de ratos com osteossarcoma, glioblastoma, câncer de mama triplo negativo e câncer colorretal agressivo, que expressam LRRC15 em níveis variados. Eles rastrearam o crescimento do tumor, a sobrevivência e as mudanças no microambiente do tumor, enquanto analisavam a atividade genética nas células cancerígenas e no tecido estromal circundante. Isto permitiu à equipa medir não só os efeitos diretos do anticorpo na eliminação do tumor, mas também a sua capacidade de alterar o ambiente do tumor e torná-lo mais receptivo ao ataque imunitário, um passo importante para melhorar os resultados do tratamento.

Os investigadores descobriram que, em todos os modelos de cancro, o DUNP19 que transportava partículas radioactivas curou, retardou o crescimento do tumor ou prolongou a sobrevivência. Nos modelos de osteossarcoma, quase todos os ratos portadores de tumores criados no ambiente ósseo não apresentaram sinais de doença após o tratamento, enquanto os modelos de tumores não tratados sucumbiram como resultado da doença. Os tumores gerados em tecidos moles, semelhantes a doenças metastáticas, pararam de crescer e foram colhidos para análise genômica. Da mesma forma, em modelos de glioblastoma, o LRRC15 radioativo direcionado ao DUNP19 impediu o crescimento adicional do tumor e os estudos foram encerrados para analisar as alterações induzidas pela droga.

Uma abordagem de estudo correspondente foi utilizada para avaliar os efeitos ambientais terapêuticos e tumorais em tumores de câncer de mama triplo-negativos. Usando a análise computacional para observar o tecido tumoral após o tratamento, os pesquisadores descobriram que a radioterapia direcionada ao LRRC15 eliminou células-chave do tumor, impedindo que a imunoterapia atacasse e destruísse com sucesso o câncer.

Além disso, apenas uma única dose baixa desta radioterapia direcionada ao LRRC15 aumentou significativamente a eficácia da imunoterapia, levando a resultados fortes e duradouros em modelos de camundongos.

“Esta terapia mata as células estromais produtoras de LRRC15, quebrando esse escudo, reprogramando o ambiente para permitir a infiltração de células imunológicas e tornando outros tratamentos mais eficazes”, disse Ulmert.

Além de retardar o crescimento do tumor, o DUNP19 reprogramou o microambiente tumoral, reduzindo a densidade das células estromais que expressam LRRC15 e permitindo que células imunológicas como CD8⁺ Células T e células natural killer para se infiltrarem em tumores previamente protegidos. A análise genética revelou a regulação negativa das vias imunossupressoras e a regulação positiva dos genes ligados à ativação das células T, sugerindo que o tratamento não apenas ataca diretamente as células tumorais, mas também prepara o tumor para a destruição imunomediada.

“Esta nova abordagem radioteranóstica mostra-se promissora em modelos de ratos, ao interromper o crescimento do cancro, prolongar a sobrevivência com efeitos secundários mínimos e melhorar a imunoterapia – potencialmente ajudando mais pacientes onde os tratamentos existentes são insuficientes”, disse Ulmert.

Noah Federman, da UCLA, está agora se preparando para lançar um primeiro ensaio clínico em humanos para testar a terapia radioteranóstica direcionada ao LRRC15 em pacientes com osteossarcoma metastático. Espera-se que esse julgamento seja aberto ainda este ano.

A co-autora do estudo é Claire Storey, estudante de pós-graduação no laboratório Ulmert. Outros autores da UCLA são Henan Zhu, Julie Park, Haley Marks, Alexander Ridley, Constance Yuen, Liqun Mao, Michael Cheng, Noah Federman, Johannes Czernin, Laurent Bentolila, Xia Yang, Thomas Graeber e Robert Damoiseaux.