Restaurar a ordem para dividir células cancerígenas pode interromper a propagação de câncer de mama triplo negativo

O câncer de mama triplo negativo (TNBC) é uma das formas mais agressivas e mais difíceis de câncer de mama para tratar, mas um novo estudo liderado pela Weill Cornell Medicine sugere uma maneira surpreendente de impedir que se espalhe. Os pesquisadores descobriram que uma enzima chamada EZH2 leva as células TNBC a se dividirem de forma anormal, o que lhes permite se mudar para órgãos distantes. O estudo pré -clínico também encontrou medicamentos que o bloco EZH2 poderia restaurar a ordem de dividir as células e frustrar a propagação das células TNBC.

“A metástase é a principal razão pela qual pacientes com câncer de mama triplo negativo enfrentam poucas probabilidades de sobrevivência”, disse o autor sênior Dr. Vivek Mittal, professor de pesquisa cardiotorácica da Ford-Isom e membro do Centro de Câncer Sandra e Edward Meyer em Weill Cornell Medicine. “Nosso estudo sugere uma nova abordagem terapêutica para bloquear as metástases antes de começar e ajudar os pacientes a superar esse câncer mortal”.

As descobertas, publicadas em 2 de outubro em Descoberta do câncerdesafie a noção popular de que os tratamentos contra o câncer devem aumentar os erros de divisão celular que já ocorrem em células tumorais além do ponto de ruptura para induzir a morte celular. Quando as células normais se dividem, os cromossomos – os “pacotes” de DNA que transportam genes – são duplicados e se dividem uniformemente em duas células filhas. Esse processo fica indiretamente em muitas células cancerígenas, levando à instabilidade cromossômica: muitas, poucas, ou cromossomos confusos em várias células filhas.

“Acho que a tentativa de impulsionar as células cancerígenas com mais instabilidade cromossômica um pouco preocupante, porque se você não atingir o nível certo, isso poderá paradoxalmente levar a doenças agressivas”, disse Mittal. “Em vez disso, nossas descobertas sugerem que restaurar a ordem da divisão celular ao segmentar EZH2 pode impedir que elas se espalhem”.

O primeiro autor Dr. Shelley Yang Bai iniciou este trabalho como estudante de graduação e agora é associado de pós -doutorado com o Dr. Mittal em cirurgia cardiotorácica na Weill Cornell Medicine. O Dr. Samuel Bakhoum, que estava no Memorial Sloan Kettering Cancer Center na época, liderou este estudo.

Vincular epigenética e metástase

Cerca de 5% das células em um tumor primário do TNBC têm altamente provável que metastatize, e essas células têm características únicas, como metabolismo diferente, aumento da instabilidade cromossômica e epigenética alterada – modificações para o DNA ou suas proteínas associadas que não alteram diretamente o código genético.

A equipe do Dr. Mittal encontrou um culpado suspeito que poderia estar desencadeando metástases nessas células cancerígenas específicas: EZH2. Essa proteína normalmente modifica como o DNA é embalado nas células. Mas os cânceres geralmente sequestram EZH2, aumentando sua produção. No TNBC, essa superprodução leva ao silenciamento dos principais genes necessários para que os cromossomos segregem corretamente durante a divisão celular e a erros desenfreados.

Ao analisar dados de pacientes com câncer de mama, o Dr. Bai descobriu que pacientes com níveis mais altos de EZH2 também tinham células tumorais com mais alterações cromossômicas. Isso forneceu pistas para outros experimentos de laboratório. Enquanto inibe o EZH2 com o Tazemetostat, um medicamento aprovado pela FDA para tratar certos tipos de câncer, reduziu a instabilidade cromossômica em linhas celulares, aumentando os níveis de EZH2 aumentou os erros geneticamente na divisão celular.

Além disso, os modelos de camundongos com EZH2 elevados e instabilidade cromossômica em tumores primários mostraram metástases pulmonares aumentadas em comparação com tumores sem EZH2, confirmando uma ligação direta entre os níveis de EZH2, instabilidade cromossômica e metástase. Mas como o EZH2 dirigia a instabilidade?

Caos cromossômico

A equipe descobriu que o EZH2 silencia o gene Tankyase 1, que normalmente garante que a maquinaria que separa o cromossomo funcione corretamente durante a divisão celular. Isso desencadeia uma reação em cadeia – a diminuição da tankirase 1 faz com que outra proteína chamada CPAP se acumule excessivamente. Isso leva os centrossomas da célula – estruturas que separam os cromossomos – se multiplica incontrolavelmente, levando a divisões defeituosas em três ou mais células filhas.

A equipe mostrou que a inibição do EZH2 restaurou o equilíbrio, reduzindo significativamente as metástases em modelos pré -clínicos. “Pela primeira vez, vinculamos o EZH2, que é um regulador epigenético, com instabilidade cromossômica de maneira mecanicista”, disse Bai.

Os inibidores do EZH2 podem ser os primeiros medicamentos que podem suprimir diretamente a instabilidade cromossômica. “Este estudo fornece uma nova abordagem promissora para tratar o câncer de mama triplo negativo, visando a causa raiz das metástases”, disse a Dra. Magdalena Plasilova, professora associada de cirurgia clínica (compromisso pendente no Rank), oncologista cirúrgico do NewYork-Presbyterian/Weill Cornell Medical Center e um autor sobre o estudo. “Vejo em primeira mão o impacto devastador das metástases nos pacientes, e isso oferece esperança para obter melhores resultados e taxas de sobrevivência”.

Embora o Tazemetostat possa ser reaproveitado como um tratamento para o TNBC, outros medicamentos podem ter efeitos semelhantes ou melhores. “Nossa descoberta abre as portas para os ensaios clínicos testarem inibidores de EZH2 em câncer de mama de alto risco e potencialmente outros cânceres que também são marcados por instabilidade cromossômica, como o adenocarcinoma pulmonar”, disse o Dr. Mittal, que também é membro do Instituto Inglaterra da Medicina Precisiona em Weill Cornell. Atualmente, ele está planejando colaborações para realizar testes de segurança em um ensaio clínico.