Reconhecer toda a complexidade da genética pode melhorar e personalizar a medicina

A herança genética pode parecer direta: um gene causa uma característica ou uma doença específica. Quando os médicos usam genética, geralmente é tentar identificar um gene causador de doenças para ajudar a orientar o diagnóstico e o tratamento. Mas, para a maioria das condições de saúde, a genética é muito mais complicada do que como os médicos estão atualmente analisando isso em diagnóstico, aconselhamento e tratamento.

Seu DNA carrega milhões de variantes genéticas que você herda de seus pais ou se desenvolve por acaso. Algumas são variantes comuns, compartilhadas por muitas pessoas. Outros são variantes raras, encontradas em muito poucas pessoas ou até exclusivas de uma família. Juntos, essas variantes moldam quem você é – de características visíveis, como cor de altura ou olho, a condições de saúde, como diabetes ou doenças cardíacas.

Em nossa pesquisa recém -publicada na revista Célulaminha equipe e eu descobrimos que uma mutação genética envolvida nas condições neurodesenvolvimento e psiquiátrica, como autismo e esquizofrenia, é afetada por várias outras variantes genéticas, mudando a maneira como essas condições se desenvolvem. Nossas descobertas apóiam a idéia de que, em vez de focar em genes únicos, levar em consideração todo o genoma forneceria informações sobre como os pesquisadores entendem o que torna alguém geneticamente predisposto a certas doenças e como essas doenças se desenvolvem.

Variantes primárias e secundárias

Certas variantes raras podem causar problemas por conta própria, como as mutações genéticas que causam anemia falciforme e fibrose cística. Mas, em muitos casos, se alguém realmente desenvolve sintomas de doença depende do que mais está acontecendo em todo o genoma.

Embora uma variante primária possa desencadear uma doença, as variantes secundárias podem alterar como essa doença se desenvolve e progride. Pense nisso como uma música: a melodia (variante primária) é a parte principal da música, mas o baixista e o baterista (variantes secundárias) podem mudar seu ritmo e ritmo.

É por isso que duas pessoas com a mesma mutação genética podem parecer tão diferentes. Uma pessoa pode ter sintomas graves, outra pessoa sintomas leves e outra nenhuma. Essas variações podem até ocorrer dentro da mesma família. Esse fenômeno, chamado expressividade variável, surge das diferenças nas variantes secundárias que uma pessoa tem. Na maioria dos casos, essas variantes amplificam os efeitos da mutação primária. Um número maior de variantes secundárias no topo de uma variante primária geralmente leva a doenças mais graves.

Às vezes, uma variante primária e uma variante secundária juntas podem causar dois distúrbios diferentes na mesma pessoa, como a síndrome de Prader-Willi e a síndrome de Pitt-Hopkins. Outras vezes, as variantes secundárias não têm efeito óbvio por conta própria, mas juntos podem inclinar o equilíbrio se e como uma doença aparecerá, mesmo na ausência de uma variante primária. Isso pode ser visto no desenvolvimento de doenças cardíacas em crianças.

Insights de um pedaço ausente de um cromossomo

Minha equipe e eu estudamos uma mudança genética conhecida como exclusão de 16p12.1, onde está faltando um pequeno pedaço de cromossomo 16. Os pesquisadores vincularam essa mutação ao atraso no desenvolvimento, incapacidade intelectual e condições psiquiátricas, como a esquizofrenia. No entanto, a maioria das crianças herda essa variante genética de um pai que tem sintomas mais amenos, sintomas diferentes ou, às vezes, sem sintomas.

Para entender por que isso acontece, analisamos 442 indivíduos de 124 famílias que carregam essa mutação genética. Descobrimos que as crianças sem esse pedaço do cromossomo 16 tinham mais variantes secundárias em outras partes do genoma em comparação com seus pais transportadores. Essas variantes secundárias assumiram muitas formas, incluindo pequenas mudanças e grandes deleções, duplicações e expansões de seu DNA.

Cada tipo de variante secundária foi associada a diferentes resultados de saúde. Alguns estavam ligados ao tamanho menor da cabeça e à função cognitiva reduzida, enquanto outros contribuíram para taxas mais altas de sintomas psiquiátricos ou de desenvolvimento. Isso sugere que, embora uma exclusão de 16p12.1 torne o genoma mais sensível aos distúrbios do desenvolvimento neurológico, que os sintomas manifestam depende de quais outras variantes estão presentes.

A história se torna ainda mais complexa ao considerar o fato de que as crianças não apenas herdam uma exclusão de 16p12.1 de um dos pais, mas também herdam variantes secundárias de ambos os pais.

Minha equipe e eu descobrimos que os sintomas dos pais com essa mutação genética geralmente correspondem aos do cônjuge. Por exemplo, um pai com uma exclusão de 16p12.1 que mostra sinais de ansiedade ou depressão tem maior probabilidade de ter um parceiro que também tenha esses sintomas. Esse padrão, chamado acasalamento astortativo, significa que, quando pais com riscos genéticos sobrepostos têm filhos, esses riscos podem combinar e se acumular.

Ao longo de gerações, esse empilhamento de variantes secundárias pode levar a crianças que apresentam sintomas mais graves do que seus pais.

Viários em pesquisa de genética

Uma das razões pelas quais a compreensão científica das variantes secundárias está atrasada é que a pesquisa genética geralmente depende de quem é recrutado para participar desses estudos e de como os pesquisadores os recrutam.

A maioria dos estudos recruta pacientes afetados com uma doença específica. As famílias recrutadas em clínicas genéticas geralmente têm filhos com versões graves da doença. Mas se os estudos se concentrarem apenas em pacientes com os sintomas mais agudos, os pesquisadores poderão superestimar os efeitos das variantes primárias e perder o papel mais sutil que as variantes secundárias podem desempenhar em como uma doença se desenvolve.

Mas se os pesquisadores estudassem pessoas extraídas da população em geral – digamos, recrutando pessoas de um grande shopping – algumas poderiam transportar a mesma variante primária, mas apresentam sintomas muito mais amenos ou nenhum. Essa variabilidade permite que os pesquisadores dissecem melhor como diferentes partes do genoma interagem entre si e afetam a forma como uma doença se desenvolve.

Em nosso estudo, por exemplo, descobrimos que pessoas com uma deleção de 16p12.1 que foram recrutadas da população em geral geralmente apresentavam sintomas mais amenos e diferentes padrões de variantes secundárias em comparação com aqueles que foram recrutados por meio de uma clínica.

Abraçando a complexidade na genética

Em vez de uma visão determinística em que uma mutação é igual a um resultado, um modelo mais complexo é responsável pelo fato de que e como uma doença se desenvolve depende da interação entre diferentes variantes genéticas e o ambiente. Isso tem implicações sobre como a genética é usada na clínica.

Atualmente, uma criança que testa positiva para uma variante genética pode ser diagnosticada com uma doença ligada a essa mutação. No futuro, os médicos também podem examinar o perfil genético mais amplo da criança para prever melhor sua trajetória de desenvolvimento, risco psiquiátrico ou resposta a terapias. As famílias podem ser aconselhadas com uma imagem mais realista da probabilidade de desenvolver uma doença, em vez de assumir que todas as pessoas com a mesma variante genética compartilharão o mesmo resultado.

A ciência ainda está emergindo. Ainda são necessários conjuntos de dados e modelos maiores e mais diversos que podem capturar melhor os efeitos sutis de variantes genéticas e fatores ambientais. Mas o que está claro é que as variantes secundárias não são secundárias em importância.

Ao abraçar essa complexidade, acredito que a genética pode se aproximar de sua promessa final: não apenas explicando por que a doença acontece, mas prever quem está em risco e personalizando os cuidados para cada indivíduo.

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