Pesquisadores encontram uma nova abordagem direcionada para interromper o crescimento do câncer de próstata

O câncer de próstata depende de “interruptores” genéticos, chamados intensificadores, que podem ativar genes promotores de tumores. Pesquisadores do Health Rogel Cancer Center da Universidade de Michigan descobriram a acetilação N-terminal da histona H2B (H2BNTac), uma marca química essencial desses intensificadores. Eles implicam ainda duas proteínas, p300 e CBP, que adicionam essas marcas e, juntamente com o receptor andrógeno, ativam intensificadores e promovem o crescimento do câncer de próstata.

O estudo é publicado em Genética da Natureza.

Liderada por Arul Chinnaiyan, MD, Ph.D., SP Hicks Endowed Professor of Pathology, professor de urologia e diretor do Michigan Center for Translational Pathology, a equipe descobriu que os níveis de H2BNTac, p300 e CBP estão todos elevados no câncer de próstata em comparação com o tecido normal.

Outras experiências em células de cancro da próstata mostraram que o p300 e o CBP são factores críticos para intensificadores activos regulados por receptores androgénicos.

Dadas essas novas descobertas, Chinnaiyan trabalhou com Shaomeng Wang, Ph.D. Professor de medicina Warner-Lambert/Parke-Davis, professor de medicina interna, farmacologia e química medicinal e diretor do Centro de Inovação Terapêutica de Michigan, para desenvolver um CBPD-409, que degrada seletivamente p300 e CBP, esgota a marca H2BNTac e desliga a atividade oncogênica do receptor andrógeno. CBPD-409 é altamente potente e pode ser tomado por via oral.

“Este estudo começou como uma forma de compreender mais detalhadamente a cromatina associada ao câncer de próstata. Mas descobrimos que se você degradar o p300 e o CBP, os níveis de H2BNTac são esgotados nos locais intensificadores de AR”, diz Chinnaiyan. “O CBPD-409 apaga rápida e seletivamente o H2BNTac, mas permanece intocado pelos inibidores de bromodomínio, outra classe de medicamentos direcionados ao p300 e ao CBP que não extinguem totalmente sua atividade”.

Além disso, a equipe descobriu que as células com mais H2BNTac são mais sensíveis à droga. Esta sensibilidade sugere que o CBPD-409 pode funcionar de forma mais eficaz em certas populações de pacientes com cancro da próstata. Os investigadores também descobriram que o CBPD-409 é capaz de induzir a regressão tumoral em modelos de cancro da próstata resistentes à castração e é bem tolerado em ratos.

Embora os inibidores anteriores de pequenas moléculas direcionados ao p300/CBP tenham se mostrado promissores, sua eficácia clínica no câncer de próstata tem sido limitada, em parte porque eles não interrompem completamente a função do p300/CBP.

“Essa lacuna terapêutica ressalta a necessidade de uma compreensão mecanicista mais profunda de como o p300 e o CBP facilitam o câncer de próstata causado pela AR. Este estudo revela o poder único da degradação proteica direcionada”, diz Chinnaiyan.

O câncer de próstata é o câncer mais comum diagnosticado em homens nos Estados Unidos e uma das principais causas de mortalidade relacionada ao câncer.

“Essas descobertas pré-clínicas promissoras apoiam o desenvolvimento de um degradador seletivo de p300/CBP para o tratamento clínico do câncer de próstata resistente à castração”, diz Wang.