Pequenos açúcares no cérebro interrompem os circuitos emocionais, alimentando a depressão

A depressão é um distúrbio grave que interrompe a vida diária através da letargia, distúrbio do sono e retirada social e também aumenta o risco de suicídio. O número de pacientes com depressão aumentou constantemente ao longo dos anos, afetando mais de 280 milhões de pessoas em todo o mundo a partir de 2025. Agora, os pesquisadores descobriram um novo mecanismo patológico que poderia fornecer pistas para o diagnóstico e tratamento da depressão.

Uma equipe de pesquisa liderada por C. Justin Lee e Lee Boyoung no Instituto de Ciência Básica (IBS) identificou uma nova via molecular no cérebro que liga diretamente modificações anormais de açúcar em proteínas a comportamentos depressivos. Especificamente, o estresse crônico interrompe as cadeias de açúcar (O-glicanos) ligadas a proteínas no córtex pré-frontal, desencadeando assim a depressão.

As descobertas, publicadas em Avanços científicosAbra novas possibilidades para terapias direcionadas para depressão resistente ao tratamento.

A depressão surge de uma interação complexa de fatores psicológicos, ambientais e genéticos, e muitos mecanismos patológicos diferentes foram relatados. No entanto, a maioria dos medicamentos antidepressivos no uso clínico se concentra na regulação dos neurotransmissores, especialmente serotonina.

Esses medicamentos, no entanto, beneficiam apenas cerca de metade dos pacientes e geralmente causam efeitos colaterais, como problemas gastrointestinais ou piora da ansiedade. Essa limitação ressalta a necessidade de procurar novas vias moleculares no cérebro além da sinalização do neurotransmissor.

Os pesquisadores se concentraram na glicosilação, o processo pelo qual pequenas cadeias de açúcar se ligam às proteínas e alteram sua estrutura e função. A glicosilação foi reconhecida como um mecanismo importante em várias doenças, incluindo câncer, infecções virais e distúrbios neurodegenerativos. Entre suas formas, a O-glicosilação desempenha um papel na sinalização celular e na manutenção do equilíbrio nos circuitos neurais, embora seu envolvimento nos distúrbios cerebrais tenha começado apenas recentemente a ser estudado.

Utilizando espectrometria de massa de alto desempenho, a equipe analisou os padrões de O-glicosilação pela primeira vez em nove regiões cerebrais de camundongos saudáveis ​​e descobriu que cada região exibia características distintas de glicosilação. Eles então os compararam com o cérebro de camundongos estressados ​​cronicamente, revelando alterações significativas na glicosilação de O em regiões como o córtex pré-frontal.

Em particular, eles observaram uma redução na sialilação – a adição de ácido siálico às extremidades das cadeias de açúcar, que estabiliza proteínas – juntamente com a diminuição da expressão da enzima ST3GAL1, que medeia essa modificação.

Para testar se essa enzima está diretamente ligada ao comportamento depressivo, os pesquisadores manipularam a expressão de ST3GAL1 no córtex pré -frontal de camundongos normais e estressados. A supressão do ST3GAL1 em ​​camundongos normais os levou a exibir sintomas de depressivos-perda de motivação, ansiedade aumentada-mesmo sem estresse. Por outro lado, o aumento do ST3GAL1 em ​​camundongos estressados ​​aliviou seus comportamentos depressivos. Esses resultados identificam a diminuição do ST3GAL1 como um fator molecular -chave que induz diretamente e regula os sintomas depressivos.

Análises adicionais de proteínas e experimentos eletrofisiológicos mostraram que o ST3GAL1 reduzido desestabilizou as estruturas da cadeia de açúcar das moléculas sinápticas, incluindo a neurexina 2 (NRXN2), uma proteína de adesão sináptica e prejudicou a função dos neurônios inibitórios que normalmente ajudam a manter o equilíbrio cerebral. Em outras palavras, pequenas alterações nas cadeias de açúcar simultaneamente interromperam as conexões e a estabilidade dos circuitos neurais, colapsando o sistema de regulação emocional do cérebro.

“Este estudo demonstra que a glicosilação anormal no cérebro está diretamente conectada ao início da depressão”, disse o colega de pesquisa Boyoung Lee. “Ele fornece uma base importante para identificar novos marcadores de diagnóstico e alvos terapêuticos além dos neurotransmissores”.

“A depressão impõe uma grande carga social, mas os tratamentos atuais permanecem limitados”, acrescentou o diretor C. Justin Lee. “Essa conquista pode se estender não apenas à terapia de depressão, mas também a outras doenças mentais, como TEPT e esquizofrenia, abrindo caminho para estratégias terapêuticas mais amplas”.