O uso direcionado de esteróides pode oferecer um tratamento complementar universal para combater a TB

A tuberculose (TB) continua a ser um grande desafio de saúde global, afectando mais de 10 milhões de pessoas anualmente em todo o mundo, com 1,25 milhões de pessoas morrendo de TB todos os anos. Embora esteróides como a dexametasona sejam usados ​​em certos casos de TB (por exemplo, meningite tuberculosa), o seu impacto nas células imunitárias não é bem compreendido.

Dado o interesse renovado no esteróide dexametasona, como tratamento dirigido ao hospedeiro durante a pandemia de COVID-19, a equipa do Trinity College Dublin – sediada no St James’s Hospital, Dublin – fornece evidências de que o tratamento de pacientes com esteróides pode melhorar a função dos seus macrófagos para matar as micobactérias, ao mesmo tempo que diminui as vias de dano inflamatório. O estudo está publicado na revista Relatórios Científicos.

O objectivo da equipa era determinar se a dexametasona afecta a capacidade dos macrófagos de combater a TB. Embora os glucocorticóides possam reactivar a TB, paradoxalmente são as únicas terapias adjuvantes dirigidas ao hospedeiro recomendadas pela Organização Mundial de Saúde para a TB. Os esteróides são administrados aos pacientes junto com os antimicrobianos em certas circunstâncias; no entanto, os cientistas não compreendem totalmente o efeito dessas drogas no sistema imunológico, especialmente nas células do sistema imunológico inato, como os macrófagos.

Os pesquisadores estudaram células imunológicas chamadas macrófagos, derivadas do sangue de voluntários saudáveis ​​ou isoladas de fluido pulmonar doado por pacientes submetidos a broncoscopias de rotina. Ao tratar e infectar estes macrófagos em laboratório com Mtb, os cientistas puderam examinar e compreender como a dexametasona afecta a resposta imunitária que protege os pulmões durante a infecção.

Principais conclusões do estudo

A dexametasona, um potente glicocorticóide, reduz a glicólise no pulmão humano e nos macrófagos derivados do sangue. Isso reduz a quantidade de energia disponível na célula. A dexametasona também reduziu a produção de citocinas pró e antiinflamatórias medidas no estudo, IL-1β, TNF, IL-6, IL-8 e IL-10. Embora seja útil para a imunidade, limitar a produção também pode limitar os danos causados ​​pela inflamação excessiva.

Macrófagos infectados com Mtb aumentaram a sobrevida quando foram tratados com dexametasona. Isto sugere que a dexametasona pode proteger os macrófagos da morte devido aos efeitos nocivos da infecção ou às respostas imunitárias prejudiciais à infecção.

A dexametasona também reduz a carga bacteriana em macrófagos infectados, e a equipe identificou que isso é, pelo menos parcialmente, mediado pela autofagia e pela acidificação fagossômica. A dexametasona pode aumentar a capacidade dos macrófagos de degradar e eliminar bactérias, ajudando a superar a infecção por Mtb.

Este estudo identifica que macrófagos de diferentes fontes apresentam respostas diferenciadas aos glicocorticóides. Isto destaca que a origem do tecido pode influenciar a forma como os macrófagos reagem aos medicamentos, o que pode ser importante para direcionar estratégias de tratamento. Este é um dos primeiros estudos a mostrar que a dexametasona pode reduzir a inflamação enquanto preserva ou melhora a função antimicrobiana em macrófagos pulmonares humanos primários infectados com Mtb.

Como esta pesquisa poderia mudar a vida de um paciente?

As descobertas apoiam o uso de esteróides como terapia extra em conjunto com terapias antimicrobianas existentes no tratamento da TB, especialmente em casos com inflamação excessiva. Os esteróides também podem ser úteis com antimicrobianos na terapia preventiva da TB, para reduzir a progressão da infecção latente por TB para doença TB activa. Este estudo abre caminhos para terapias com esteróides direcionadas a macrófagos que equilibram o controle da inflamação com a defesa antimicrobiana.

Por enquanto, os investigadores esperam que este estudo acelere a recuperação dos pacientes com TB que apresentam sintomas debilitantes, muitas vezes durante meses de tratamento existente.

Donal Cox, pesquisador sênior de Medicina Clínica do Trinity College Dublin, disse: “Nosso estudo mostra que a dexametasona, que é conhecida por atenuar a inflamação, também pode ajudar os macrófagos a combater a tuberculose de forma mais eficaz. Isso desafia a suposição de que os esteróides sempre suprimem a imunidade e abre a porta para terapias adjuvantes mais inteligentes e direcionadas que equilibram o controle da inflamação com a defesa antimicrobiana”.

O professor Joseph Keane, professor de medicina do Trinity College Dublin e médico consultor respiratório do St James Hospital disse: “Na prática clínica, os esteróides são a terapia adjuvante mais subutilizada para a tuberculose. Muitas vezes dependemos de esteróides para controlar a inflamação na tuberculose, particularmente em formas graves, como a meningite tuberculosa.

“O que é tranquilizador neste estudo é que a dexametasona não apenas atenua a inflamação, mas também parece apoiar a capacidade dos macrófagos de controlar a infecção. Este estudo fornece novas evidências para nos ajudar a redefinir o uso de esteróides no tratamento da TB – visando a inflamação sem comprometer a defesa antimicrobiana”.

O desenvolvimento de terapias com esteroides que possam ser direcionadas especificamente aos macrófagos pulmonares por meio de mecanismos como nanopartículas inaladas pode ser uma opção para traduzir isso em uma terapia melhor. A equipe também quer identificar como os esteróides alteraram diferentes vias metabólicas nos macrófagos pulmonares humanos e não nos macrófagos derivados do sangue, para que possam explorar isso para melhorar as terapias com esteróides no futuro.