O inibidor experimental reduz a morte celular em modelos de reações cutâneas potencialmente fatais

Um grupo de pesquisa colaborativo desenvolveu um novo candidato terapêutico que pode melhorar o prognóstico de reações adversas cutâneas graves, como a síndrome de Stevens-Johnson (SJS) e a necrólise epidérmica tóxica (NET).

SSJ/NET são doenças graves com alta taxa de mortalidade de aproximadamente 30%. O grupo de pesquisa revelou anteriormente que um tipo de morte celular programada conhecida como necroptose, mediada pelo receptor 1 do peptídeo formil (FPR1), ocorre na pele lesionada de pacientes com SSJ/NET.

Neste estudo, a equipe, liderada por Haruna Kimura (estudante de pós-graduação), Prof. Takemasa Ozawa do Departamento de Química da Escola de Ciências da Universidade de Tóquio e outros, desenvolveu um inibidor que suprime a necroptose, demonstrando que reduziu efetivamente a morte celular em células modelo SJS/TEN e preveniu o início da doença em ratos modelo.

Os resultados foram publicados em Comunicações da Natureza.

SSJ/NET são desencadeadas pela administração de medicamentos e caracterizadas por erosão da pele e mucosas. De acordo com as diretrizes clínicas japonesas, os corticosteroides sistêmicos são o tratamento de primeira linha e, em casos refratários, utiliza-se imunoglobulina intravenosa ou terapia de plasmaférese. No entanto, cerca de 30% dos pacientes ainda sofrem resultados fatais, destacando a necessidade urgente de opções terapêuticas novas e mais eficazes.

O grupo de pesquisa descobriu anteriormente que a necroptose ocorre em queratinócitos dentro de lesões de SSJ/NET e que esse processo é induzido através da estimulação do FPR1, um receptor expresso nas células epidérmicas. Neste estudo, a equipe desenvolveu um sistema de triagem para identificar compostos com forte atividade inibitória de FPR1 e usou células modelo SJS/TEN para demonstrar a eficácia potencial dos inibidores de FPR1 como novos agentes terapêuticos.

A equipe examinou inibidores potentes de FPR1 usando a biblioteca de compostos da Drug Discovery Initiative, da Universidade de Tóquio. O FPR1 pertence a uma família de receptores conhecida como receptores acoplados à proteína G (GPCRs), que funcionam através de vias de sinalização mediadas por proteínas G e β-arrestinas.

O grupo do Prof. Ozawa já havia desenvolvido ensaios de proteína G e β-arrestina capazes de detectar cada via de sinalização de forma independente. Usando esses ensaios, os pesquisadores examinaram a biblioteca de compostos da Universidade de Tóquio e selecionaram dois compostos candidatos que apresentam alta atividade inibitória de FPR1. Além disso, cinco outros compostos previamente relatados como inibindo FPR1 foram incluídos como candidatos de referência.