O colapso do controle da qualidade da proteína pode explicar por que a imunoterapia contra o câncer falha

Cientistas do Centro de Câncer Abrangente da Universidade Estadual de Ohio – Arthur G. James Cancer Hospital e Richard J. Solove Research Institute (OSUCCC -James) relatam as principais conclusões sobre os mecanismos subjacentes da resposta ao estresse do sistema imunológico ao desdobramento de proteínas, lançando uma nova abordagem para o tratamento com imunoterapia com câncer direcionada ao ciclo de produção de proteínas.

O trabalho é publicado na revista Natureza.

Para este estudo, os pesquisadores da OSUCCC-James procuraram responder a uma pergunta de longa data: por que as células T, que são cruciais para combater infecções e reconhecer o câncer, às vezes ficam “exaustos” e perdem sua eficácia?

Neste estudo pré-clínico abrangente, os pesquisadores revelaram uma vulnerabilidade oculta em células T exaustas: eles são sobrecarregados por proteínas dobradas que acendem uma via de estresse anteriormente não reconhecida, agora denominada Texpsr (resposta do estresse proteotóxico na exaustão das células T).

Diferentemente das respostas comuns de estresse que a produção lenta de proteínas para ajudar as células a recuperar o equilíbrio, o Texpsr impulsiona a síntese de proteínas em overdrive. O resultado é um acúmulo implacável de proteínas dobradas, grânulos de estresse e agregados tóxicos ¾ semelhantes às placas amilóides vistas na doença de Alzheimer. Essa sobrecarga envenena as células T, prejudicando sua capacidade de atacar tumores.

Nature analisa a imunologia descreveu esse fenômeno como um “choque proteotóxico”. Surpreendentemente, quando os pesquisadores bloquearam os principais direcionadores do Texpsr em modelos pré -clínicos, as células T exaustas recuperaram sua função e a imunoterapia contra o câncer se tornou marcadamente mais eficaz.

“A exaustão das células T é o maior obstáculo para a imunoterapia contra o câncer. Nossos resultados do estudo apresentam uma resposta surpreendente e emocionante a esse problema fundamental e pode ser fundamental para melhorar futuras avanços científicos no campo de terapias com medicamentos para câncer de engenharia para aproveitar o sistema imunológico”, disse Zihai Li, MD, Ph.D., autor de estudos sênior e diretor de fundação do PELOTONIOTONIOTONIOTONIOTONIOTONIOTONO “, para o ph.d.d.D. Osuccc -James.

Li, que também atua como vice -diretor de pesquisa translacional no OSUCCC -James e possui a cadeira do Klotz Memorial em pesquisa do câncer, estudou a ligação entre dobragem de proteínas e imunidade há mais de três décadas. Ele enfatizou: “Pesquisadores em todo o mundo estão enfrentando a exaustão das células T através do estudo da genética, epigenética, metabolismo e outros, mas o papel do controle da qualidade das proteínas tem sido amplamente esquecido-até agora”.

A equipe de pesquisa do câncer de Ohio também descobriu que altos níveis de TexPSR em células T de pacientes com câncer estavam ligados a respostas clínicas ruins à imunoterapia. Isso sugere que direcionar o Texpsr pode ser uma nova maneira de melhorar o tratamento do câncer nas clínicas.

“Quando as células T ficam exaustas, continuam criando armas moleculares, mas depois destruem as armas antes que possam fazer seu trabalho”, disse Yi Wang, primeiro autor e estudante de doutorado no laboratório de Li.

As descobertas da equipe revelam que esse ciclo autoperpetuador de estresse proteico é um fator central da exaustão das células T, desativando a função dessas células imunes. Notavelmente, o mecanismo foi validado em múltiplos modelos de câncer pré -clínico e clínico – incluindo pulmão, bexiga, câncer de fígado e leucemia – destacando sua ampla relevância em diversos tipos de câncer.