Novos insights sobre variantes do SETBP1 revelam mecanismos por trás dos distúrbios do neurodesenvolvimento

Uma equipe de pesquisa internacional liderada por Maggie Wong do Instituto Max Planck de Psicolinguística (MPI) descobriu que variantes missense de SETBP1 fora da região degron canônica podem interromper a ligação do DNA, a regulação transcricional e a diferenciação neuronal – dando origem a um distúrbio de neurodesenvolvimento distinto e clinicamente heterogêneo.

Anteriormente, as mutações do SETBP1 estavam associadas a dois distúrbios conhecidos: a síndrome de Schinzel-Giedion (SGS), causada por variantes missense na região degron, levando ao ganho de função tóxico e à haploinsuficiência do SETBP1, normalmente causada por mutações ou deleções truncadas.

No entanto, as variantes missense fora do degron foram mal compreendidas e frequentemente rotuladas como “variantes de significado incerto”.

A pesquisa está publicada na revista Comunicações da Natureza.

Maior coorte até o momento

Para a pesquisa de Wong, foram estudados 18 indivíduos com variantes não-degron de SETBP1 – a maior coorte desse tipo até o momento. Dados clínicos, genéticos e celulares revelaram um distúrbio distinto com uma ampla gama de deficiências cognitivas, de fala e motoras.

Experimentos funcionais mostraram que muitas dessas variantes perturbam:

• Estabilidade proteica (muitas vezes aumentando os níveis de SETBP1 através de várias vias de degradação)
• Ligação ao DNA e ativação transcricional
• Morfologia e diferenciação neuronal

Notavelmente, a variante p.(Thr962del), uma deleção de um único aminoácido, resultou em perda quase completa de função em todos os ensaios testados. Análises transcriptômicas confirmaram padrões de expressão únicos que se sobrepõem parcialmente à SGS e à haploinsuficiência, mas também mostram efeitos regulatórios distintos.

Remodelando a compreensão

Este estudo remodela a compreensão das condições relacionadas ao SETBP1 como um continuum mecanicista, acrescentando uma terceira categoria além da SGS clássica e da haploinsuficiência. Para a genética clínica, melhora a interpretação de variantes incertas do SETBP1 e destaca a importância de estudos de acompanhamento funcional.

As descobertas também sublinham o papel crítico da colaboração multidisciplinar, combinando genómica, transcriptómica e biologia celular para descobrir como mudanças genéticas subtis conduzem a resultados complexos de neurodesenvolvimento.