Novo medicamento sendo revisado pela FDA para tratar a doença de Parkinson

A Food and Drug Administration dos EUA está analisando um novo medicamento para a doença de Parkinson chamado tavapadon, que poderia dar às pessoas com a doença mais controle sobre seus movimentos.

Se aprovado, seria o primeiro grande novo tratamento medicamentoso para o Parkinson em meio século. Richard Mailman, professor de farmacologia e neurociência da Universidade da Virgínia, passou décadas tentando levar essa classe de medicamentos aos pacientes.

Enquanto o FDA delibera e antes de uma arrecadação de fundos para UVA Parkinson, Mailman conversou com UVA Today sobre o tavapadon e como ele poderia mudar a vida das pessoas que vivem com Parkinson.

Como você desenvolveu os tratamentos para Parkinson?

Fiz doutorado em fisiologia há muitos anos e, no processo de elaboração da minha tese, fiquei muito interessado em uma classe de moléculas que usei como sondas para observar as funções do fígado. Vi que eram candidatos ao tratamento de doenças do sistema nervoso central e comecei a ler sobre doenças do sistema nervoso central, o que me empolgou o suficiente para reorientar minha carreira.

Alguns anos depois, acabei como professor assistente estudando o cérebro. Minha primeira ideia foi descobrir novas formas de tratar a esquizofrenia, que na época era tratada com uma classe de medicamentos eficazes, mas que apresentavam muitos efeitos colaterais. Quando consegui minha primeira bolsa do NIH, percebi que todas as minhas previsões iniciais estavam erradas e, em vez disso, tive uma nova ideia de como tratar a doença de Parkinson.

Que descobertas ajudaram a orientar sua pesquisa para o desenvolvimento do tavapadon?

Houve um grupo na Universidade Johns Hopkins que desvendou o neurocircuito de uma área do cérebro chamada gânglios da base, que é onde o receptor de dopamina D1 (nosso alvo da droga) é mais expresso. Ao mesmo tempo, um grupo da Universidade da Virgínia descobriu que o receptor D1 estava localizado num grupo crítico de células nos gânglios da base que considerávamos importantes.

Desde 1969, o medicamento padrão ouro tem sido a levodopa, que produz mais dopamina no cérebro. O problema era que não existia uma droga seletiva para ativar o receptor D1. Então, reunimos uma equipe de cientistas e, em 10 anos, descobrimos o primeiro medicamento desse tipo e o testamos em células, em diferentes espécies de animais e, na verdade, no homem. A droga funcionou, mas era apenas injetável e durava apenas algumas horas, tornando-a impraticável para uso diário.

Passamos anos tentando despertar o interesse das empresas farmacêuticas no desafio de fabricar um medicamento com esse mecanismo que pudesse ser administrado na forma de comprimido. Finalmente, em 2007, uma reunião com cientistas da Pfizer deixou-os entusiasmados e, ao longo dos quatro anos seguintes, desenvolveram uma química medicinal brilhante para descobrir e realizar testes preliminares de um agonista D1 que pudesse ser administrado sob a forma de comprimido.

Qual é o processo para que um medicamento seja considerado pelo FDA?

O processo de ter uma grande ideia é chamado de descoberta de medicamentos. Começa então o longo e dispendioso esforço chamado desenvolvimento clínico, que começa por mostrar que o composto que você descobriu, o seu candidato a medicamento, é seguro. Seguem-se ensaios clínicos sequenciais divididos em fases, cada uma das quais utiliza cada vez mais sujeitos de investigação.

Se os resultados na última fase, a Fase 3, forem positivos, as empresas compilarão todos os dados e submeterão um Pedido de Novo Medicamento (NDA) a agências reguladoras como a FDA para revisão. Há duas semanas, a AbbVie Inc. apresentou um NDA para um medicamento chamado tavapadon, que seria o primeiro agonista D1 oral já usado no homem. O FDA leva entre seis meses e dois anos para revisar o NDA e dar aprovação ou não. Suspeito que este NDA será aprovado um pouco mais rápido do que a média, por isso presumimos que poderá ser antes do final de 2026.

O que você pode me dizer sobre o tratamento atual, Levodopa?

A levodopa é produzida naturalmente em nossos cérebros como o precursor bioquímico imediato da dopamina. É produzido nas células nervosas dopaminérgicas e depois convertido em dopamina, que as células nervosas podem então liberar para ativar outras células, aumentando a quantidade de dopamina que as células nervosas produzem e liberam.

O problema na doença de Parkinson é que você perde um grupo específico de células nervosas dopaminérgicas, geralmente 50% a 60% delas, no momento em que o paciente apresenta os primeiros sintomas. Até então, seu cérebro compensa bem a perda, mas quando você atinge esse limite, você começa a sentir tremores, lentidão de movimentos e outros sintomas iniciais.

A levodopa proporciona um alívio impressionante dos sintomas por cinco anos ou mais, o que os médicos chamam de “período de lua de mel”. Infelizmente, à medida que as células nervosas dopaminérgicas continuam a morrer, mais difícil é para elas converter a levodopa em dopamina. Assim, os pacientes começam tomando levodopa três vezes ao dia, mas depois de muitos anos, têm que tomar o medicamento em doses mais altas, às vezes até a cada duas horas. O Tavapadon é tomado uma vez por dia e há evidências de que funcionará muito melhor nos estágios posteriores do Parkinson.

Embora o tavapadon seja um grande avanço, a nossa investigação continuará com novos medicamentos, bem como explorará outras indicações clínicas como TDAH, autismo e cognição, onde o receptor D1 pode desempenhar um papel importante. A visão do Instituto Manning, agora em construção no Parque de Pesquisa UVA Fontaine, foi concebida para ajudar a nós e a outros na UVA a tornar esses medicamentos melhores mais rapidamente.