Novo mecanismo está subjacente à sensibilidade da quimioterapia no câncer ósseo agressivo

Uma equipa de investigação do Instituto Biomédico de Sevilha (IBis) identificou um novo mecanismo molecular que explica a elevada sensibilidade do sarcoma de Ewing (um cancro ósseo agressivo que afecta principalmente crianças e adolescentes) a certos medicamentos quimioterápicos, como o irinotecano. Os resultados, publicados na revista Oncogeneabrem portas para estratégias mais personalizadas e eficazes no tratamento desse tipo de câncer.

O estudo foi liderado pelos professores Enrique de Álava e Fernando Gómez-Herreros, cujos grupos trabalharam em estreita colaboração no IBiS. Ambos coorientaram a tese de doutorado de José Joaquín Olmedo-Pelayo, primeiro autor do trabalho, que envolveu também importantes instituições nacionais e internacionais.

Um calcanhar de Aquiles molecular

O sarcoma de Ewing é caracterizado por uma alteração genética muito específica: a fusão dos genes EWSR1 e FLI1. Isso produz uma proteína quimérica oncogênica conhecida como EWS::FLI1. A fusão não apenas inicia e sustenta o crescimento do tumor, mas também interrompe processos celulares essenciais.

Neste estudo, os pesquisadores descobriram que EWS::FLI1 sequestra uma proteína chave, DHX9, impedindo sua função natural na resolução de certas estruturas de DNA/RNA conhecidas como R-loops. Isto resulta numa acumulação destas estruturas nas células tumorais, levando à instabilidade genómica, stress de replicação e morte celular, particularmente após tratamento com irinotecano, um inibidor da topoisomerase I que induz níveis elevados de ansa R na célula.

“Identificamos uma vulnerabilidade específica no sarcoma de Ewing que pode ser explorada terapeuticamente. Esta alteração na maquinaria de resolução do circuito R não só explica a sensibilidade ao irinotecano, mas também sugere novas combinações terapêuticas com inibidores de ATR que podem aumentar a eficácia do tratamento”, explica Gómez-Herreros, investigador do IBiS e coautor sénior do estudo.

Aplicações clínicas

Além do valor biológico da descoberta, os resultados têm potencial clínico direto. Em primeiro lugar, os investigadores observaram que níveis elevados de DHX9 estão associados a um pior prognóstico, o que sugere que poderia ser utilizado como um biomarcador preditivo de resposta. Em segundo lugar, o bloqueio da interação entre EWS::FLI1 e DHX9 reduz o dano genético acumulado e proporciona resistência ao irinotecano, reforçando a relevância funcional da interação.

“O estudo nos ajuda a entender por que alguns pacientes com sarcoma de Ewing respondem particularmente bem a medicamentos como o irinotecano. Mas, acima de tudo, nos fornece pistas para melhor estratificar os pacientes e projetar ensaios clínicos com terapias combinadas mais racionais e direcionadas”, diz de Álava, chefe do Departamento de Patologia do Hospital Universitário Virgen del Rocío e pesquisador que lidera o grupo de Patologia molecular de sarcomas e outros tumores do Hospital Universitário Virgen del Rocío. Ibis. “Com um tumor tão complexo e agressivo como este, uma maior precisão no tratamento pode fazer uma diferença real nas taxas de sobrevivência”.

O estudo é um exemplo de colaboração multidisciplinar e interinstitucional bem-sucedida. Participaram do estudo, ao lado dos grupos de Álava e Gómez-Herreros em Sevilha, pesquisadores do CIBERONC, do Instituto de Saúde Carlos III, do Hospital Sant Joan de Déu, do Instituto Valenciano de Oncologia, da Universidade de Valência, do Centro Alemão de Pesquisa do Câncer (DKFZ), do Hopp Children’s Cancer Center de Heidelberg, do IRCCS Rizzoli Orthopaedic Instituto de Bolonha e da Universidade de Heidelberg, entre outros.