Novo estudo descobre que medicamento para diabetes e insulina nasal melhoram a saúde do cérebro no início da doença de Alzheimer

Um ensaio clínico da Escola de Medicina da Universidade Wake Forest mostra que dois medicamentos amplamente disponíveis, o medicamento para diabetes empagliflozina (Jardiance) e a insulina intranasal, melhoram com segurança a saúde do cérebro em pessoas com comprometimento cognitivo leve e doença de Alzheimer precoce.

O estudo, publicado em Alzheimer e Demênciamarca a primeira vez que a empagliflozina foi testada em pacientes não diabéticos com doença de Alzheimer. Os resultados mostram efeitos promissores na memória, na saúde do cérebro e no fluxo sanguíneo cerebral.

A pesquisa aborda uma lacuna crítica no tratamento de pacientes com doença de Alzheimer. Embora os medicamentos antiamilóides recentemente aprovados representem um progresso, os seus benefícios são modestos e não estão disponíveis para muitos pacientes devido a efeitos secundários e contra-indicações médicas. Eles também não abordam os problemas metabólicos e vasculares anteriores que impulsionam a progressão da doença ou ajudam a restaurar a função cerebral após a ocorrência de danos.

“Nosso estudo sugere que direcionar o metabolismo pode mudar o curso da doença de Alzheimer”, disse Suzanne Craft, Ph.D., pesquisadora principal, professora de medicina e diretora do Wake Forest Alzheimer’s Disease Research Center.

“Pela primeira vez, descobrimos que a empagliflozina, um medicamento estabelecido para diabetes e coração, reduziu os marcadores de lesão cerebral enquanto restaurava o fluxo sanguíneo em regiões críticas do cérebro. Também confirmamos que a administração de insulina diretamente ao cérebro com um dispositivo recentemente validado melhora a cognição, a saúde neurovascular e a função imunológica. Juntas, essas descobertas destacam o metabolismo como uma nova e poderosa fronteira no tratamento do Alzheimer.”

O ensaio de quatro semanas envolveu 47 adultos mais velhos (idade média de 70 anos) com comprometimento cognitivo leve ou doença de Alzheimer precoce. Os participantes foram designados aleatoriamente para receber apenas insulina intranasal, apenas empagliflozina, ambos os medicamentos juntos ou um placebo.

Ambos os medicamentos eram seguros e bem tolerados. Os efeitos colaterais relacionados ao tratamento foram leves e semelhantes em todos os grupos. Os participantes consideraram o dispositivo de insulina nasal altamente viável de usar (4,6 em 5,0) e as taxas de adesão excederam 97% para ambos os medicamentos ao longo do estudo.

Os resultados revelaram benefícios diferentes para cada medicamento. A insulina intranasal melhorou o desempenho em testes cognitivos sensíveis que detectam alterações precoces de memória e pensamento. Imagens cerebrais mostraram que o tratamento com insulina aumentou a integridade estrutural das conexões da substância branca e alterou os padrões de fluxo sanguíneo em regiões críticas para a memória. O tratamento também reduziu a GFAP plasmática, um marcador de disfunção dos astrócitos (células de suporte que mantêm conexões saudáveis ​​entre os vasos sanguíneos e as células cerebrais) que está elevada na doença de Alzheimer.

A empagliflozina teve efeitos diferentes. O medicamento reduziu significativamente a tau do líquido cefalorraquidiano, uma proteína que forma emaranhados tóxicos no cérebro de pacientes com doença de Alzheimer. Também reduziu a neurogranina e os marcadores vasculares ligados à progressão da doença e alterou o fluxo sanguíneo em regiões-chave do cérebro. A empagliflozina também aumentou o colesterol HDL, mostrando que seus efeitos metabólicos benéficos funcionam mesmo em pacientes não diabéticos.

Ambos os medicamentos influenciaram múltiplas proteínas imunológicas e inflamatórias no líquido cefalorraquidiano e no sangue. As mudanças sugerem que os medicamentos ajudam a ativar respostas imunológicas protetoras, ao mesmo tempo que reduzem a inflamação prejudicial. A insulina intranasal afetou particularmente as proteínas envolvidas no plexo nasal-olfatório, uma via recém-descoberta que conecta o sistema de eliminação de resíduos do cérebro ao sistema imunológico de todo o corpo.

Os medicamentos funcionam de maneira diferente, mas visam problemas sobrepostos. A empagliflozina, originalmente desenvolvida para diabetes, melhora a forma como o corpo processa glicose e sódio. Isso leva a uma melhor sensibilidade à insulina e à saúde vascular em todo o corpo e cérebro. A droga também reduz o estresse oxidativo e a inflamação, ao mesmo tempo que melhora a forma como as mitocôndrias produzem energia nas células.

A insulina intranasal usa um dispositivo de administração de precisão para enviar insulina diretamente ao cérebro através do nariz, desviando da corrente sanguínea. Uma vez lá, a insulina ativa receptores em todo o cérebro que mantêm as sinapses saudáveis, apoiam a função dos vasos sanguíneos, mantêm a integridade da substância branca e regulam as respostas imunológicas. Estudos anteriores mostraram que doses mais baixas de insulina intranasal preservaram o metabolismo da glicose no cérebro e retardaram os danos à substância branca ao longo de 12 meses.

O ensaio utilizou doses de insulina mais elevadas do que estudos anteriores (160 UI por dia versus 40-80 UI) administradas através de um sistema de bomba de cartucho desenvolvido pela Aptar Pharma e validado em estudos anteriores de imagiologia cerebral. Este dispositivo fornece entrega precisa e confiável às regiões do cérebro envolvidas na memória e na cognição. A empagliflozina foi administrada na dose diária padrão de 10 mg usada para doenças cardiovasculares em adultos não diabéticos.

Pessoas com doença de Alzheimer geralmente apresentam resistência à insulina no cérebro, juntamente com problemas vasculares que reduzem o fluxo sanguíneo e a entrega de nutrientes. Estas perturbações metabólicas e vasculares aceleram a acumulação de placas amilóides e emaranhados de tau, ao mesmo tempo que impedem o cérebro de eliminar estas proteínas tóxicas. Ambos os medicamentos testados neste estudo têm como alvo esses problemas anteriores.

“Planejamos aproveitar esses resultados promissores com estudos maiores e mais longos em pessoas com doença de Alzheimer precoce e pré-clínica”, disse Craft. “Como a empagliflozina ou a insulina intranasal melhoraram os emaranhados de tau, a cognição, a saúde neurovascular e a função imunológica, acreditamos que esses tratamentos podem oferecer um potencial terapêutico real, isoladamente ou em combinação com outras terapias para o Alzheimer.”

Os efeitos complementares dos dois medicamentos podem torná-los acréscimos valiosos às abordagens terapêuticas combinadas. Como ambos os medicamentos já foram aprovados pela FDA para outras condições com perfis de segurança bem estabelecidos, eles poderiam chegar aos pacientes mais rapidamente do que medicamentos inteiramente novos.