Nova terapia combinada mostra-se promissora para linfoma agressivo resistente à imunoterapia

Um estudo publicado em Descoberta do Câncer constata que a combinação de uma terapia epigenética com um anticorpo anti-PD-1, que utiliza a resposta natural do corpo a infecções virais, mostra resultados promissores em pacientes com linfoma natural killer/células T (R/R NKTL) recidivante ou refratário, um câncer raro e agressivo com opções de tratamento limitadas.

Os autores do estudo incluem Jing Tan, Ph.D., e Huiqiang Huang, MD, investigadores principais do Laboratório Estadual de Oncologia no Sul da China no Centro de Câncer da Universidade Sun Yat-sen, e Choon Kiat Ong, Ph.D., investigador principal do Laboratório de Pesquisa Translacional de Linfoma na Divisão de Pesquisa Celular e Molecular do National Cancer Center Singapore.

“R/R NKTL é um subtipo raro de linfoma não-Hodgkin que atualmente não possui uma estratégia de tratamento padrão”, disse Tan.

A terapia anti-PD-1, que envolve ajudar o sistema imunológico a encontrar e atacar melhor as células cancerígenas, tem se mostrado promissora para o tratamento de NKTL R/R, mas muitos pacientes não respondem ou desenvolvem resistência, explicou ele.

Os inibidores da DNA metiltransferase (DNMT) são drogas enzimáticas modificadoras epigenéticas que podem ativar genes silenciados chamados elementos retrovirais endógenos, de acordo com Ong.

Os elementos retrovirais endógenos são remanescentes de antigas infecções virais agora incorporadas no genoma humano e, quando ativados, colocam o sistema imunológico do corpo em alerta máximo, um processo chamado “mimetismo viral”, explicou ele.

“Nós levantamos a hipótese de que os inibidores de DNMT poderiam desencadear o mimetismo viral e transformar um tumor ‘frio’ em ‘quente’, restaurando assim a sensibilidade do NKTL à terapia anti-PD-1”, disse Ong.

Tan e colaboradores conduziram uma análise retrospectiva de 21 pacientes com R/R NKTL que inicialmente responderam à terapia anti-PD-1, mas posteriormente apresentaram recorrência da doença. Os pesquisadores trataram esses pacientes com uma combinação do inibidor PD-1, sintilimab, e decitabina ou azacitidina, ambos inibidores de DNMT. Modelos pré-clínicos de camundongos também foram desenvolvidos para estudar mecanismos de resistência e resposta.

Dos 21 pacientes, 10 tiveram remissão completa e quatro tiveram resposta parcial após tratamento com a combinação. A taxa de sobrevida global em dois anos foi de 50,2%. Dados pré-clínicos mostraram que os inibidores de DNMT reverteram a resistência imunológica ao desmetilar (ativar) elementos retrovirais endógenos.

Tan e colaboradores mostraram que essa ativação causou uma resposta imunológica por meio de um mecanismo específico denominado via de sinalização do interferon tipo 1, atraindo as células T CD8 positivas para o tumor, tornando-o vulnerável ao ataque.

“Esta nova terapia atinge uma OS média significativamente melhorada, em comparação com o valor de referência de três meses para pacientes cuja doença progrediu após o tratamento anti-PD-1, e esta terapia combinada pode ser potencialmente curativa para um subconjunto de pacientes que apresentam recorrência”, disse Huang.

“Nosso estudo destaca a utilidade dos inibidores de DNMT na ativação da resposta imunológica através do mimetismo viral”, disse Huang. “Essa terapia combinada oferece uma opção cientificamente validada e imediatamente acessível que pode melhorar significativamente a sobrevida de pacientes com R/R NKTL”, acrescentou.

Esta descoberta é consistente com estudos anteriores sobre outros tipos de cancro, sugerindo que a resposta ao mimetismo viral apresenta uma estratégia promissora para aumentar a eficácia da imunoterapia aplicada aos tumores, observou Tan.

Uma limitação deste estudo é a sua natureza retrospectiva e o pequeno tamanho da amostra, o que pode introduzir viés de seleção, limitando a aplicabilidade dos resultados deste estudo a uma população mais ampla. Outra limitação é a raridade do NKTL e o desenho retrospectivo que restringe a capacidade dos pesquisadores de obter tecido tumoral suficiente para perfil e análise abrangentes.

Além disso, embora o modelo pré-clínico utilizado no estudo tenha demonstrado que a resistência adquirida ao tratamento anti-PD-1 estava associada às características típicas dos tumores “frios”, as características exatas do microambiente tumoral em pacientes com NKTL não foram investigadas neste estudo.