Nova tecnologia restaura a eficácia da quimioterapia contra células cancerígenas resistentes

Cientistas do King’s College London aplicaram com sucesso uma nova tecnologia que desarma uma das armas mais potentes que as células cancerígenas usam para enfraquecer os efeitos dos medicamentos quimioterápicos.

O Eflux Resistance Breaker (ERB), uma tecnologia proprietária desenvolvida na King’s, foi aplicada com sucesso à estrutura de um medicamento quimioterápico comumente usado. O estudo, publicado no Revista de Química Medicinaldescobriram que esta tecnologia foi capaz de limitar a eficácia das bombas dentro das células cancerígenas que expulsam a droga, evitando problemas relacionados à toxicidade que afetaram abordagens anteriores.

Isto demonstra como o design baseado em ERB poderia superar a quimiorresistência, um dos desafios mais persistentes na terapia do câncer.

“A resistência aos medicamentos continua a ser uma das maiores barreiras para o controle do câncer a longo prazo. Este estudo mostra que, ao construir resistência ao efluxo diretamente na estrutura do medicamento, podemos superar a resistência mediada por transportadores sem os problemas de toxicidade que limitaram as abordagens anteriores. Ele oferece uma estrutura poderosa para redesenhar os medicamentos contra o câncer existentes e torná-los novamente eficazes”. diz o professor Miraz Rahman.

Bombas de efluxo são proteínas encontradas na membrana celular que transportam substâncias indesejadas ou prejudiciais para fora da célula. Embora normalmente protejam as células, as células cancerígenas muitas vezes exploram estas bombas para resistir à quimioterapia. Alguns medicamentos são particularmente vulneráveis ​​às bombas de efluxo devido a características como comportamento e estrutura química, o que significa que são facilmente reconhecidos e removidos.

No estudo, liderado pela Dra. Madiha Chowdhury, os pesquisadores se concentraram no medicamento quimioterápico imatinibe. O imatinibe é um tipo de medicamento denominado inibidor da tirosina quinase que revolucionou o tratamento da leucemia mieloide crônica (LMC), um tipo raro de câncer que afeta a medula óssea e os glóbulos brancos.

No entanto, é particularmente vulnerável às bombas de efluxo e, portanto, à quimiorresistência, porque tem o tamanho certo e possui propriedades químicas que permitem ser reconhecido e transportado pelas bombas de efluxo P-glicoproteína (P-gp) e Proteína de Resistência ao Câncer de Mama (BCRP). Como resultado, os níveis de medicamentos no interior das células caem abaixo dos alvos terapêuticos, levando à redução da eficácia e ao fracasso do tratamento em células cancerígenas resistentes.

“As bombas de efluxo, como a P-gp e a BCRP, desempenham um papel central na limitação da acumulação de medicamentos nas células cancerígenas. Este estudo mostra que os medicamentos podem ser concebidos para serem menos reconhecíveis das bombas de efluxo. Isto permite que os níveis terapêuticos dos medicamentos se acumulem no interior das células sem ter de bloquear as bombas ou interferir com outras funções celulares”, diz o professor Ben Forbes.

Os pesquisadores incorporaram fragmentos químicos do ERB na estrutura central do imatinibe para reduzir o reconhecimento pelas bombas de efluxo. As novas versões da droga conseguiram permanecer dentro das células cancerígenas por mais tempo, em vez de serem bombeadas para fora. Isto permitiu que o medicamento continuasse a funcionar, permitindo mesmo que fosse eficaz em células cancerígenas que anteriormente se tinham tornado resistentes ao imatinib normal.

Esta descoberta é a primeira vez que a tecnologia ERB foi testada e demonstrada como eficaz na descoberta de medicamentos contra o cancro e abre um novo caminho para o desenvolvimento de medicamentos anticancerígenos de próxima geração concebidos para escapar à resistência aos medicamentos.

“Os inibidores da tirosina quinase salvaram milhões de vidas, particularmente em cancros do sangue, como a LMC, mas a resistência ainda ocorre. O desenvolvimento de TKIs resistentes ao efluxo poderia melhorar significativamente a durabilidade do tratamento e ajudar a prevenir recaídas. Este é um passo emocionante em direcção a medicamentos contra o cancro mais inteligentes e mais resistentes”. diz o professor Chris Pepper.

Os pesquisadores acreditam que essas descobertas podem ter implicações de amplo alcance. Bombas de efluxo como P-gp e BCRP contribuem para o fracasso do tratamento não apenas na leucemia, mas em muitos tipos de câncer, incluindo tumores de mama, pulmão, ovário e pâncreas. Os autores sugerem que a tecnologia ERB poderia ser amplamente aplicada para redesenhar medicamentos anticâncer e reviver compostos que anteriormente falharam no desenvolvimento devido a problemas relacionados ao efluxo.

Este trabalho destaca a crescente liderança de King em química medicinal e inovação no design de medicamentos, com a tecnologia ERB demonstrando agora potencial em antibióticos, antifúngicos e terapêutica contra o câncer. A equipa de investigação está agora a explorar parcerias para acelerar a tradução para o desenvolvimento clínico.