Mutação produz novas pistas para o tratamento de tumores imunes “frios”

Os inibidores do ponto de verificação imunológico (ICIs) surgiram nos EUA há cerca de 15 anos como uma classe interessante de tratamentos contra o câncer que alcançaram remissões completas e duradouras para milhares de pessoas com câncer metastático em estágio terminal. No entanto, muitos outros pacientes apresentam tumores que permanecem “frios” e não respondem a estes tratamentos.

Agora, os cientistas do Cincinnati Children’s descobriram uma mutação genética específica que se esconde por detrás desta falta de resposta – e revelam em modelos de ratos que a conhecida droga rapamicina faz com que esses tumores “frios” voltem a responder.

A pesquisa, publicada em Avanços da Ciênciafoi liderado pelo primeiro autor Mingjun Cai, um estudante de pós-graduação da Divisão de Biologia do Desenvolvimento; autor correspondente Yi Zheng, Ph.D.; e uma equipe de cientistas da Divisão de Hematologia Experimental e Biologia do Câncer.

“Se mais pesquisas confirmarem esse efeito em humanos, essas descobertas poderão facilitar a estratificação dos pacientes portadores dessa mutação genética que podem se beneficiar de uma forma combinada de tratamento”, diz Zheng. “Estamos ansiosos para continuar este trabalho.”

A equipe de pesquisa descobriu que uma mutação específica do gene RAC1 (rotulado A159V) leva a um crescimento mais rápido de vários tipos de tumores cancerígenos, incluindo câncer de cólon, pulmão, cabeça e pescoço e melanoma. Esta mutação cria um microambiente tumoral imunossupressor (denominado TIME) que bloqueia a eficácia dos ICIs.

A equipe demonstrou que os tumores mutados apresentam infiltração reduzida de células imunológicas e comunicação prejudicada entre o tumor e as células imunológicas. Notavelmente, a mutação ativa a sinalização mTORC1, o que aumenta o consumo de glicose pelo tumor, ao mesmo tempo que priva as células do sistema imunológico da energia necessária para combater os tumores. A mutação também suprime a produção de quimiocinas e regula negativamente a expressão de IFNGR1, protegendo ainda mais os tumores do ataque imunológico.

A notícia poderosa deste estudo é que os pesquisadores já sabem que um medicamento aprovado pela FDA – a rapamicina – inibe a sinalização do mTORC1. De facto, quando a rapamicina foi fornecida em adição a um ICI, os tumores mutantes, na maioria dos casos, tornaram-se tão sensíveis aos tratamentos como os tumores não mutantes.

Um impulso potencial para uma classe de tratamentos contra o câncer

O conceito por trás dos ICIs decorre da capacidade das células tumorais cancerosas de escapar do ataque das defesas naturais do corpo. Os tumores fazem isso usando “pontos de controle” imunológicos para desativar as respostas do sistema imunológico. A reversão desse processo, quando bem-sucedida, torna os tumores vulneráveis.

O primeiro inibidor de checkpoint imunológico aprovado para uso nos Estados Unidos foi o ipilimumab (nome comercial Yervoy) em 2011. Este bloqueador CTLA-4 foi inicialmente aprovado para o tratamento de melanoma metastático. Desde então, vários outros inibidores de checkpoint foram aprovados para uma variedade de tipos de câncer.

Os pesquisadores dizem que a mutação do gene A159V que encontraram provavelmente ocorre apenas em uma pequena parcela de pessoas com tumores “resfriados” imunes; ainda não está claro quantos.

“É importante ressaltar que, embora esta mutação no câncer possa ser subestimada, descobrimos que a rapamicina pode reverter esses efeitos de resistência em doses baixas”, diz Zheng. “Esta abordagem poderia permitir que os médicos tratassem de forma mais eficaz pacientes com cânceres com mutação A159V, ao mesmo tempo que reduziam o risco de efeitos colaterais”.

Mais estudos clínicos são necessários para validar estas descobertas baseadas em ratos em cancros humanos. Esses testes podem levar vários anos para serem concluídos. Além disso, a rapamicina é uma ferramenta imunossupressora mais comumente usada para ajudar a prevenir a rejeição de transplantes de órgãos. Zheng prevê que outros compostos podem ser desenvolvidos que possam inibir com mais precisão a sinalização RAC1 para aumentar as capacidades de combate ao câncer dos ICIs, com menos impactos gerais no sistema imunológico.