Modelo de fígado cultivado em laboratório oferece uma plataforma para estudar fibrose e regeneração

À medida que a doença hepática crónica se torna mais generalizada, investigadores da Science Tokyo desenvolveram um organoide cultivado em laboratório que replica um fígado em regeneração, oferecendo uma nova esperança para tratamentos futuros. O modelo recria interações entre hepatócitos e células estreladas hepáticas, dois tipos de células envolvidas na reparação e fibrose do fígado. Ele fornece uma plataforma humana muito necessária para estudar como as cicatrizes do fígado se desenvolvem, como as células se comunicam durante a lesão e para testar medicamentos que podem interromper ou até mesmo reverter os danos ao fígado.

O corpo humano tem uma capacidade extraordinária de cura. No entanto, às vezes, o sistema de reparação do corpo causa mais danos do que benefícios. É o caso da doença hepática crónica, onde lesões repetidas desencadeiam ciclos de danos e reparação que, ao longo do tempo, levam à produção excessiva de matriz extracelular (MEC).

À medida que o tecido hepático saudável é gradualmente substituído por tecido cicatricial rígido – um processo conhecido como fibrose – pode progredir para cirrose, um estágio irreversível que muitas vezes resulta em insuficiência hepática. Atualmente, o transplante de fígado é a única opção de tratamento para cirrose avançada. Isto realça a necessidade urgente de terapias que possam parar ou mesmo reverter a fibrose antes que esta se torne permanente.

Para entender melhor como a fibrose se desenvolve, pesquisadores do Instituto de Ciência de Tóquio (Science Tokyo), no Japão, criaram um novo tipo de organoide de fígado humano, um modelo em miniatura desenvolvido em laboratório que imita a estrutura e a função do tecido hepático real. O modelo, chamado iHSO, que significa células estreladas de hepatócitos derivadas de iPSC ao redor do organoide, foi projetado para recriar as interações entre dois tipos de células principais que regulam o reparo do fígado: hepatócitos e células estreladas hepáticas (HSCs).

A equipe de pesquisa foi liderada pelo professor Sei Kakinuma do Departamento de Ciências Laboratoriais Clínicas e Diagnósticas da Escola de Pós-Graduação em Ciências Médicas e Odontológicas da Science Tokyo, pelo Professor Yasuhiro Asahina, pelo Professor Assistente Masato Miyoshi e pelo estudante de pós-graduação Sr. Tomohiro Mochida do Departamento de Gastroenterologia e Hepatologia da Escola de Pós-Graduação em Ciências Médicas e Odontológicas da Science Tokyo, Japão, em colaboração com a Universidade Juntendo. O estudo foi publicado on-line na revista Relatórios de células-tronco

“Este estudo apresenta um novo sistema que ajuda os investigadores a compreender melhor as interações entre os hepatócitos e as células estreladas, o que pode levar ao desenvolvimento de novas terapias para várias doenças hepáticas”, diz Kakinuma.

Num fígado saudável, as HSCs permanecem quiescentes, armazenando vitamina A em pequenas gotículas lipídicas. Quando o fígado é lesionado, estas células recebem sinais dos hepatócitos danificados – as principais células funcionais do fígado – bem como das células imunitárias e endoteliais. Em resposta, as HSCs são ativadas e se transformam em miofibroblastos que produzem MEC para reparar os danos.

As HSCs também interagem estreitamente com os hepatócitos, formando um sistema de comunicação bidirecional que regula tanto o reparo quanto a regeneração. As HSCs podem promover o crescimento de hepatócitos, enquanto os hepatócitos podem influenciar a ativação ou morte de células estreladas. No entanto, a maior parte desta compreensão vem de modelos animais, que não imitam totalmente o comportamento das células humanas.

Para colmatar esta lacuna, os investigadores desenvolveram um organoide. Usando células-tronco pluripotentes induzidas por humanos (células iPS), eles geraram células semelhantes a hepatócitos (iPS-Heps) e semelhantes a estrelas (iPS-HSCs) e co-cultivaram-nas em 3D para formar organoides esféricos, com células estreladas envolvendo os hepatócitos. Descobriu-se que sua interação é mediada por ICAM-1, uma molécula de adesão, e interleucina-1β (IL-1β), uma citocina produzida por HSCs. Em iHSOs, os iPS-HSCs exibiram um fenótipo quiescente, porém rico em citocinas, e apoiaram a proliferação de hepatócitos via eixo ICAM-1 – IL-1β.

Os iHSOs também foram capazes de modelar lesões hepáticas. Quando expostos ao paracetamol, um medicamento que pode causar toxicidade hepática, os organoides desenvolveram padrões de lesão semelhantes aos observados em fígados humanos, incluindo a ativação de HSC em resposta a danos nos hepatócitos.

A doença hepática crónica afecta mais de quatro milhões de adultos nos Estados Unidos, e os casos estão a aumentar no Japão devido a factores como o consumo de álcool e distúrbios metabólicos. Ao fornecer um sistema realista e de base humana para estudar a fibrose, os iHSOs poderiam ajudar os cientistas a compreender como começa a cicatrização e a identificar medicamentos que possam preveni-la ou revertê-la.

“O iHSO pode ser aplicado a modelos de lesão hepática e espera-se que contribua para a elucidação da patogênese da doença hepática e para o desenvolvimento de novas estratégias terapêuticas visando a fibrose e a regeneração hepática”, diz Asahina.

A longo prazo, as conclusões deste estudo podem levar a tratamentos que interrompam ou mesmo reparem os danos no fígado sem a necessidade de um transplante.