Medicamento contra o câncer renal mostra-se promissor contra o perigoso desequilíbrio de cálcio causado por tumores

Níveis elevados de cálcio no sangue – uma complicação do câncer renal conhecida como hipercalcemia – podem ser tratados com sucesso com uma classe de medicamentos chamados inibidores de HIF-2α desenvolvidos pelo UT Southwestern Medical Center, mostra um novo estudo. As descobertas, publicadas em Descoberta do câncer por uma equipe da UTSW, oferecem esperança aos pacientes que desenvolvem essa condição.

Cerca de 10% dos pacientes com câncer renal avançado desenvolvem hipercalcemia, que pode causar confusão, espasmos musculares e convulsões e está associada à menor sobrevida do paciente. Normalmente é tratado com medicamentos como os bifosfonatos, que reduzem a liberação de cálcio dos ossos; no entanto, esses medicamentos têm efeitos colaterais, incluindo osteonecrose da mandíbula, fraturas e uma complicação oposta chamada hipocalcemia, quando os níveis de cálcio no sangue ficam muito baixos.

Em seu estudo, Arijit Mal, Ph.D., pesquisador de pós-doutorado, e Bingqing Xie, Ph.D., professor assistente de medicina interna, juntamente com o investigador sênior James Brugarolas, MD, Ph.D., professor de medicina interna na Divisão de Hematologia e Oncologia e diretor fundador do Programa de Câncer Renal no Harold C. Simmons Comprehensive Cancer Center na UT Southwestern, avaliaram o potencial de Inibidores de HIF-2α para bloquear a hipercalcemia em sua raiz.

A hipercalcemia é frequentemente causada por um hormônio produzido por tumores renais chamado proteína relacionada ao hormônio da paratireóide (PTHrP), que aumenta os níveis de cálcio no sangue. Um estudo anterior do Laboratório Brugarolas mostrou que a produção de PTHrP no câncer renal é regulada pelo HIF-2, o que levou os investigadores a testar o papel dos medicamentos bloqueadores do HIF-2α na hipercalcemia.

Os medicamentos bloqueadores de HIF-2α são o resultado de uma longa jornada na UT Southwestern. Na década de 1990, Steven McKnight, Ph.D., Professor de Bioquímica, e David Russell, Ph.D., Professor Emérito de Genética Molecular, identificaram o HIF-2α, o componente chave do HIF-2. Estudos subsequentes de Richard Bruick, Ph.D., e Kevin Gardner, Ph.D., então na UTSW, identificaram uma vulnerabilidade na estrutura que eles exploraram com um produto químico obtido da biblioteca química da UTSW. Estes resultados levaram à fundação da Peloton Therapeutics, que desenvolveu uma série de inibidores HIF-2α relacionados: PT2399 para estudos em animais e PT2977/belzutifan, que a Food and Drug Administration aprovou para tratar o cancro renal em 2023.

Para determinar se a inibição do HIF-2α poderia tratar a hipercalcemia, os pesquisadores utilizaram ratos transplantados com tumores renais humanos. Eles trataram camundongos portadores de tumor que desenvolveram hipercalcemia com PT2399. Curiosamente, a maioria dos ratos respondeu. Os níveis de cálcio caíram apenas alguns dias após o início do tratamento e os sintomas, incluindo perda de peso, fadiga e deposição de cálcio, diminuíram.

Estudos adicionais mostraram que o PT2399 impede a ligação do HIF-2α ao gene que produz o PTHrP, diminuindo a quantidade de PTHrP produzida e explicando os efeitos do PT2399 na hipercalcemia.

Num estudo de caso subsequente, um homem de 63 anos com carcinoma de células renais de células claras avançado e cálcio elevado foi tratado com PT2977/belzutifan. Após o tratamento, os níveis de PTHrP caíram e o cálcio voltou aos níveis normais em poucos dias, sem os efeitos colaterais observados nas terapias padrão.

“Nosso estudo apóia a avaliação sistemática dos inibidores do HIF-2α em pacientes com câncer renal e hipercalcemia”, disse o Dr. Brugarolas.