Loops de RNA ajudam a impulsionar a construção de sinapses durante o desenvolvimento do sistema visual em ratos jovens

Conectar os trilhões de conexões de circuitos do cérebro é um trabalho enorme executado por um enorme grupo de moléculas. Entre os membros menos compreendidos estão os RNAs circulares, transcritos do DNA que assumem uma forma de circuito fechado. Um estudo realizado por uma equipe de neurocientistas centrados no MIT mostra que um desses RNA circulares do gene Homer (circHomer1) assume um papel significativo e um tanto surpreendente na forma como os cérebros em desenvolvimento dos camundongos formam conexões (sinapses) no sistema visual.

No estudo, a equipe demonstra que a interferência com o circHomer1 não apenas prejudicou o desenvolvimento normal das sinapses, mas também atrasou os neurônios do sistema visual de fazerem os ajustes esperados quando os cientistas realizaram um experimento clássico de bloquear temporariamente a visão através de um olho, um protocolo chamado “privação monocular” (MD).

“É usado para construir sinapses, com certeza”, disse o co-autor sênior Mriganka Sur, professor Newton no Instituto Picower de Aprendizagem e Memória e no Departamento de Cérebro e Ciências Cognitivas do MIT. “Quando você o derruba, as sinapses, pelo menos estruturalmente, não estão totalmente construídas. Então, após a privação monocular, quando as espinhas dendríticas que abrigam as sinapses normalmente deveriam encolher, assim como as respostas do olho bloqueado, derrubar o circHomer1 evitou isso por três dias.

Os principais autores do estudo publicado em iCiência são o pós-doutorado do Sur Lab Kyle Jenks, o ex-aluno de pós-graduação do MIT Marvin Nayan e o estudante de pós-graduação Ying Cai no laboratório do co-autor sênior e ex-pós-doutorado do Sur Lab Jacque Pak Kan Ip, na Universidade Chinesa de Hong Kong.

Aproximando-se de Homer

Um RNA linear transcrito do gene Homer (Homer1a) é regulado positivamente de forma rápida e transitória nos neurônios em resposta a várias formas de ativação neuronal. Homer1a interrompe as estruturas sinápticas que ancoram os receptores de glutamato, enfraquecendo a função “excitatória” da sinapse, disse Sur.

Mas ao longo da última década, o laboratório de Sur também tem estado curioso sobre como outras formas de RNA afetam a forma como as sinapses são construídas, particularmente em resposta à atividade do sistema nervoso (como a entrada visual) durante o desenvolvimento. A capacidade do cérebro de ajustar as suas redes para acomodar a atividade, um atributo chamado plasticidade, é crucial para o desenvolvimento, a aprendizagem e a memória.

O novo estudo começou, portanto, com uma triagem imparcial de RNAs, circulares e lineares, que mostraram diferenças significativas no seu grau de expressão quando os pesquisadores realizaram o experimento MD. A tela mostrou que 73 RNAs circulares foram expressos de forma diferente. O que fez o circHomer1 se destacar em particular foi que sua expressão aumentou durante os primeiros três dias de DM, mesmo quando a expressão de Homer1a diminuiu durante esse mesmo período. Após uma semana de DM, entretanto, a expressão de circHomer1 também diminuiu.

Intrigada, a equipe mediu os níveis de expressão do circHomer1 durante o desenvolvimento normal e viu que aumentou significativamente no início do período crítico, quando o cérebro passou por uma remodelação significativa para dar conta da experiência. A expressão de Homero, por outro lado, não aumentou até perto do final do período crítico. Em geral, disse Jenks, as trajetórias independentes das formas lineares e circulares do RNA eram notáveis.

Nocauteando circHomer1

Para ver como o circHomer1 poderia afetar o desenvolvimento das sinapses, eles desenvolveram uma maneira de interferir na sua atividade. Isso permitiu-lhes fazer várias observações sobre o que acontece aos neurônios do sistema visual sob quatro condições: com ou sem circHomer1, e com ou sem MD.

Em camundongos que não foram submetidos à DM, eles descobriram que a eliminação do circHomer1 impediu a maturação das estruturas da coluna vertebral nos dendritos neurais que hospedam as sinapses. Em contraste, a maturação da coluna ocorreu normalmente em camundongos não-MD nos quais o circHomer1 funcionou sem interferência.

Enquanto isso, em camundongos que experimentaram DM com função normal do circHomer1, medidas de resposta neural à entrada visual mostraram que os neurônios que atendem ao olho privado mostraram a queda esperada, mas não o fizeram em camundongos onde o circHomer1 estava desativado. Quando a equipe examinou dendritos de neurônios em camundongos com circHomer1 normal, os espinhos encolheram (como esperado), juntamente com a queda da entrada visual.

Mas em ratos com DM com circHomer1 eliminado, esta redução não aconteceu durante os primeiros três dias, sugerindo que o circHomer1 é necessário para a resposta esperada à DM desde o início. Além disso, nos camundongos MD com circHomer1 nocauteado, houve menor remoção de proteínas chamadas receptores AMPA, o que normalmente facilita o encolhimento da coluna vertebral.

O que surpreendeu a equipe foi que nenhum dos efeitos do nocaute do circHomer1 foi aparente no sétimo dia do MD. Foi como se outro mecanismo não medido entrasse em ação para completar a resposta do cérebro à DM quando o circHomer1 não conseguiu realizar o trabalho.

O estudo levanta, portanto, uma série de novas questões. Por exemplo, qual mecanismo compensa, sob condições MD, a perda de circHomer1 no dia 7? O que o circHomer1 atua durante condições normais para afetar o desenvolvimento das sinapses? E como o Homer1 linear e o circHomer1 interagem, se é que interagem?

Mas o estudo demonstra claramente que o circHomer1 desempenha um papel importante no desenvolvimento das sinapses. Seu papel provavelmente não se limita ao córtex visual, onde se concentra o presente estudo. O coautor do estudo, Nikolaos Mellios, ex-membro do laboratório Sur e agora fundador da Circular Genomics Inc. em San Diego, tem estudado o circHomer1 em outras regiões do cérebro, como o córtex pré-frontal.