Galvanizando células de vasos sanguíneos para expansão para transplante de órgãos

Cientistas descobriram um método para induzir células endoteliais humanas a partir de uma pequena amostra de biópsia a se multiplicarem em laboratório, produzindo células mais do que suficientes para substituir vasos sanguíneos danificados ou nutrir órgãos para transplante, de acordo com um estudo pré-clínico realizado por investigadores da Weill Cornell Medicine.

As células endoteliais formam o revestimento interno dos vasos sanguíneos e regulam o fluxo sanguíneo, a inflamação e a cura. As abordagens tradicionais para o cultivo destas células em laboratório produziram apenas números limitados antes de perderem a sua capacidade de funcionar. O novo método envolve o tratamento de células endoteliais adultas com uma pequena molécula que faz com que as células em hibernação acordem e se dividam centenas de vezes sem sinais de envelhecimento, mutação ou perda de função.

As descobertas, publicadas em 14 de outubro em Pesquisa Cardiovascular da Naturezapode fornecer uma maneira confiável de gerar um enorme número de células endoteliais do próprio paciente, permitindo enxertos vasculares para doenças cardíacas, tratamentos de diabetes e transplantes de órgãos e estratégias para atingir vasos sanguíneos tumorais anormais.

“Apesar de ser possível isolar células endoteliais humanas em laboratório há mais de 50 anos – um avanço que foi originalmente relatado por cientistas de Weill Cornell em 1973 – seu uso para terapia humana tem sido complicado. Tem sido difícil cultivá-las em quantidades clínicas suficientes para vascularizar órgãos humanos”, disse o Dr. Cell Institute, chefe da divisão de medicina regenerativa e professor Arthur B. Belfer de Medicina Genética na Weill Cornell, que liderou a pesquisa.

“Nossa tecnologia permite que os laboratórios clínicos usem uma pequena biópsia feita em um consultório médico e, em última análise, produzam um trilhão ou mais de células endoteliais funcionais, sem adquirir quaisquer características aberrantes”.

Yang Lin, instrutor de medicina regenerativa na Weill Cornell, e Dr. Fuqiang Geng, pesquisador associado do laboratório Rafii, também co-lideraram a pesquisa.

Levante-se e brilhe

Os órgãos humanos requerem uma rede saudável de vasos sanguíneos para curar e regenerar, mas produzir as células endoteliais necessárias para isso tem sido complicado. Mesmo as células endoteliais jovens e saudáveis ​​dos cordões umbilicais humanos descartados tornam-se instáveis ​​e senescentes após cerca de oito divisões celulares.

As células endoteliais adultas são ainda menos eficientes na multiplicação porque algumas vias de sinalização mantêm um grande subconjunto de células inativas. Uma delas é a via do receptor de aril hidrocarboneto (AH) que regula a expressão gênica no núcleo. Recentemente, os cientistas mostraram que a inibição do receptor AH com uma classe de pequenas moléculas desencadeou a divisão das células-tronco hematopoiéticas. Os pesquisadores levantaram a hipótese de que esta abordagem também pode funcionar com células endoteliais adultas.

A equipe descobriu que três pequenas moléculas diferentes poderiam bloquear o receptor AH e propagar células endoteliais de vários tecidos humanos, incluindo tecido adiposo adulto, um local de colheita facilmente acessível. A cultura de uma amostra de biópsia na presença de um inibidor do receptor AH produziu até 2 trilhões de células endoteliais, o que foi 100 vezes mais do que a cultura de controle. Mesmo após esta expansão substancial, as células tratadas apresentavam expressão genética normal, estabilidade genómica e potencial para formar vasos sanguíneos.

“É como uma fonte de juventude – as células não envelhecem e não se tornam cancerosas, o que é fundamental para a terapia clínica”, disse o Dr. Rafii, que também é membro do Instituto Englander de Medicina de Precisão e do Centro de Câncer Sandra e Edward Meyer em Weill Cornell.

Um novo caminho surpreendente

Quando a equipe analisou mais detalhadamente como as células tratadas com inibidores foram capazes de se expandir tanto, notaram algo inesperado. “Pensamos que se derrubássemos geneticamente a expressão do gene do receptor AH, teríamos mais proliferação mesmo sem o inibidor, mas descobrimos que isso não era verdade”, disse o Dr. Lin. “Isso forneceu uma pista de que a pequena molécula não estava inibindo a via conhecida do receptor AH, mas trabalhando de uma maneira completamente diferente”.

Dr. Lin e Dr. Geng determinaram que, em vez de bloquear a atividade habitual do receptor AH, os inibidores desencadearam uma via alternativa que mudou a forma como o receptor interagiu com outras proteínas envolvidas no metabolismo, oxidação e inflamação. O inibidor diminuiu os níveis de espécies reativas prejudiciais de oxigênio e permitiu que as células utilizassem processos alternativos para obter energia, além do uso apenas de glicose.

“Isso lhes permite continuar a replicar, ao mesmo tempo que salvaguarda a sua integridade genómica”, disse o Dr. Rafii. Outras experiências descobriram que os inibidores activam a produção de uma poliamina – uma molécula vital para o crescimento e sobrevivência normal das células – que pode estar a estimular a multiplicação das células endoteliais.

As descobertas estabelecem as bases para a geração dos blocos de construção dos vasos sanguíneos na escala necessária para terapias humanas. Em seguida, os pesquisadores irão dissecar como a ligação do inibidor ao receptor AH remodela a sinalização celular e o metabolismo nas células endoteliais. Mais importante ainda, os investigadores planejam aproveitar esta abordagem transformadora para cultivar quantidades em escala clínica de vasos sanguíneos específicos de tecidos que são ideais para a engenharia de órgãos de substituição duráveis.