Fibroblastos apresentadores de antígeno

Os pesquisadores do Centro Médico do Sudoeste da UT identificaram duas populações distintas de células conhecidas como fibroblastos associados ao câncer apresentados por antígenos (APCAFs) que parecem apoiar a sobrevivência e o crescimento de tumores malignos. Suas descobertas, relatadas em Células cancerígenasum dia poderia levar a novas terapias para câncer notoriamente difícil de tratar, incluindo câncer de pâncreas e câncer colorretal avançado (CRC) que se espalhou por todo o abdômen, conhecido como metástase peritoneal.

“Descobrimos dois grupos de fibroblastos integrados aos tumores e definimos seu microambiente espacial que controlam o mecanismo de crescimento do câncer, metástases e resistência ao tratamento, sugerindo uma nova estratégia para atingir terapêutico a suportista de um tumor.

O Dr. Huang co-liderou o estudo com Alex Kim, MD, Ph.D., Professor Assistente de Cirurgia. Ambos são membros do Harold C. Simmons Comprehensive Cancer Center na UT Southwestern.

Nas últimas duas décadas, os pesquisadores tiveram um entendimento crescente de que os tumores canceros não são feitos apenas de células cancerígenas, mas, em vez disso, são uma mistura heterogênea de muitos tipos de células. Isso inclui fibroblastos, que desempenham papéis vitais na preservação da integridade tecidual, regulando a resposta inflamatória e facilitando o reparo da ferida. Embora os cientistas pensassem inicialmente que todos os fibroblastos associados ao câncer (CAFs) eram os mesmos, os avanços no perfil genético mostraram que existem três subtipos.

Em 2022, a equipe do Dr. Huang estava entre os pesquisadores que descobriram um desses subtipos, agora conhecido como APCAFS, em um modelo de mouse de câncer de pâncreas. Seus achados mostraram que essas células expressam moléculas imunes em suas superfícies e parecem regular a atividade das células imunes – chamadas células T – em tumores. No entanto, pouco se sabia sobre essas células, incluindo se elas existem em cânceres humanos, suas origens em diferentes tipos de câncer e onde elas tendem a residir nos tumores.

Para saber mais, o Dr. Huang, o Dr. Kim e seus colegas da UTSW combinaram informações de vários conjuntos de dados existentes do sequenciamento de RNA de célula única de câncer humano (SCRNA-seq). A técnica permite que os pesquisadores analisem a atividade gênica no nível de células individuais, possibilitando distinguir diferentes tipos de células. Usando essa riqueza de dados – gerada a partir de mais de 2,5 milhões de células em 532 amostras em 15 tipos diferentes de câncer – eles geraram um atlas de tipos de células encontradas nesses tumores.

Esses resultados não apenas confirmaram a existência de APCAFs na maioria dos tipos de câncer – sugerindo que eles possam estar universalmente presentes em cânceres humanos – mas também mostraram um número particularmente grande dessas células nos cânceres pancreáticos e nas metástases peritoneais de CRC. Notavelmente, a análise de big data revelou que os próprios APCAFs não são uma população uniforme, mas formam dois grupos distintos: células que parecem vir do mesotélio, um tecido que alinha as cavidades do corpo e os órgãos internos e outros que parecem vir da medula óssea.

Essas duas populações parecem desempenhar papéis separados nos tumores, explicou o Dr. Huang. A análise espacial mostrou que os APCAFs associados ao mesotélio tendiam a estar localizados perto de células cancerígenas, e os APCAFs associados à medula óssea tendiam a estar localizados perto de células imunes chamadas linfócitos. Seus locais sugerem que os dois tipos de APCAF podem influenciar o comportamento do tumor interagindo com diferentes tipos de células.

Experimentos adicionais mostraram que ambos os tipos de APCAFs produzem uma proteína chamada fosfoproteína 1 secretada (SPP1), que facilita o crescimento e a disseminação do câncer e promove a resistência à quimioterapia. Quando os pesquisadores removeram o SPP1 por manipulação genética em modelos de camundongos com câncer de pâncreas primário e metástases peritoneais de CRC, os tumores cresceram e migraram muito mais lentamente e se tornaram mais sensíveis à quimioterapia.

Juntos, esses resultados sugerem que os APCAFs poderiam representar novos alvos para o tratamento do câncer e que o SPP1 pode ser um alvo e um biomarcador que os médicos podem usar para rastrear a progressão do câncer. Isso é particularmente importante para os pacientes diagnosticados com metástases peritoneais de câncer colorretal, onde falta opções de diagnóstico e tratamento, resultando em resultados muito ruins dos pacientes, disse Kim. Os medicamentos inibidores de SPP1 já estão sendo testados em ensaios clínicos para outras doenças, e seu uso pode ser potencialmente traduzido para essas configurações de câncer, acrescentou.

“Nossas descobertas podem levar a grandes oportunidades para causar um enorme impacto para pacientes com opções de tratamento limitadas ou sem tratamento”, disse o Dr. Kim, um Eugene P. Frenkel, estudioso do MD em Medicina Clínica e diretor do Programa de Malignidade de Superfície Peritoneal.