Estudos duplos revelam estratégias complementares para superar a resistência aos inibidores KRAS G12C no câncer de pulmão

Dois estudos complementares publicados em Pesquisa sobre o câncer por cientistas do Moffitt Cancer Center identificam abordagens distintas, mas complementares, para superar a resistência aos medicamentos no câncer de pulmão de células não pequenas mutante KRAS G12C.

Os genes RAS produzem proteínas que atuam como interruptores liga/desliga para o crescimento celular. Nas células saudáveis, isso ajuda a regular a função normal dos tecidos. Mas quando o RAS sofre mutação, especialmente em cancros como o cancro do pulmão de células não pequenas, pode ficar preso na posição “ligado”, conduzindo ao crescimento descontrolado do tumor.

KRAS G12C é uma das mutações mais comuns e agressivas. De acordo com a Lung Cancer Foundation of America, aproximadamente 15–25% dos pacientes com câncer de pulmão de células não pequenas apresentam uma mutação KRAS, sendo o subtipo G12C o mais comum, encontrado em cerca de 10–14% dos casos.

O primeiro estudo mostra que os cancros podem reativar a sinalização RAS para escapar aos inibidores KRAS G12C, mas os inibidores RAS(ON) da próxima geração podem bloquear esta fuga e restaurar o controlo do tumor.

O segundo estudo demonstra que o direcionamento ao CDK12/13, reguladores-chave da reparação do ADN e da mitose, pode atrasar ou prevenir a resistência e matar seletivamente as células cancerígenas resistentes. Juntas, essas descobertas oferecem uma estratégia dupla para ampliar a resposta ao tratamento e melhorar os resultados para os pacientes.

Principais conclusões:

• Os tumores tratados com inibidores KRAS G12C frequentemente reativam a sinalização RAS através de múltiplos mecanismos de resistência.

• Os inibidores de RAS(ON), incluindo o RMC-7977, podem bloquear tanto o RAS mutante quanto o de tipo selvagem, fechando essas rotas de fuga.

• A resistência também é acompanhada por um aumento da sensibilidade aos inibidores CDK12/13, que perturbam a reparação do ADN e induzem a paragem mitótica. O co-tratamento com inibidores de KRAS e CDK12/13 atrasou a resistência e poderia superar o mecanismo de resistência independente de RAS e acionado por EMT

Estes estudos oferecem um roteiro pré-clínico para novos ensaios clínicos destinados a prolongar a durabilidade da terapia direcionada ao KRAS.

Por que a resistência aos inibidores do KRAS G12C é um desafio tão crítico?

Essas terapias mudaram o jogo, mas seus benefícios muitas vezes não duram. Os tumores encontram maneiras de reativar as vias de crescimento ou de se adaptar através de mecanismos não genéticos, tornando a resistência comum.

Como os inibidores RAS(ON) ajudam a resolver isso?

Os inibidores RAS(ON) têm como alvo o estado ativo do RAS, o que permite aos investigadores desligar não apenas a mutação do condutor original, mas também o RAS de tipo selvagem que os tumores recorrem frequentemente como solução alternativa. Isso ajuda a fechar rotas de fuga.

Onde se encaixa a inibição do CDK12/13?

A resistência também torna os tumores vulneráveis ​​de outra forma. Eles se tornam mais dependentes do reparo do DNA e do controle mitótico. Os inibidores de CDK12/13 exploram esta fraqueza, induzindo paragem mitótica e morte de células tumorais em modelos resistentes.

O que aconteceu quando essas abordagens foram combinadas?

A combinação de inibidores KRAS G12C com o bloqueio de CDK12/13 atrasou ou preveniu o surgimento de resistência tanto em cultura celular quanto em modelos animais, prolongando a duração da resposta ao tratamento.

Como essas descobertas poderiam impactar os pacientes?

Esses dois estudos fornecem um mapa mais claro para tradução na clínica. Ao focar na compreensão dos mecanismos precisos de resistência, combinações de agentes podem ser administradas de forma adequada para superar o estado de resistência.