Descobrindo novos alvos terapêuticos para uma mutação KRAS comum por trás do câncer

Uma equipe de investigadores da Northwestern descobriu novas bases moleculares de uma mutação oncogênica comum no câncer, descobertas que podem informar o desenvolvimento de novas estratégias terapêuticas, de acordo com descobertas publicadas no Biologia Química da Natureza.

Shana Kelley, Ph.D., professora Neena B. Schwartz de Química, Engenharia Biomédica e Bioquímica e Genética Molecular, foi a autora sênior do estudo. Kelley também é presidente do Chan Zuckerberg Biohub Chicago.

Um dos oncogenes mais comumente mutados no câncer, as mutações KRAS são observadas no câncer de pâncreas, câncer de cólon e câncer de pulmão de células não pequenas, entre outros. As mutações do KRAS têm sido alvos de interesse para o desenvolvimento de novas terapias contra o câncer, mas as mudanças estruturais causadas por essas mutações tornaram particularmente difícil direcioná-lo e inibi-lo.

Esforços de pesquisa anteriores tiveram como objetivo atingir uma mutação específica do KRAS, KRAS-G12C, que mostrou resultados promissores no tratamento de tumores. Essas descobertas motivaram a equipe de Kelley a investigar outra mutação KRAS, KRAS-G12V, e identificar genes que modulam especialmente os níveis de proteína KRAS-G12V que poderiam então ser direcionados terapeuticamente.

“O que decidimos é que, em vez de tentar fazer com que uma pequena molécula ataque especificamente esses aminoácidos, vamos tentar encontrar um gene ou uma proteína que realmente regule os níveis dessa proteína mutante”, disse Kelley.

Ao conduzir telas knockout mediadas por CRISPR-Cas9 em todo o genoma em linhas celulares de tipo selvagem e KRAS-G12V, os cientistas descobriram que as células que expressam o gene ELOVL6 tinham menor expressão da proteína KRAS-G12V.

Eles descobriram que o ELOVL6, uma elongase de ácido graxo, está envolvido na produção da membrana plasmática celular, e o lipídio que o ELOVL6 ajuda a produzir é onde o KRAS-G12V se “ancora”, disse Kelley.

“Quando atingimos esta alongase lipídica, ela retirou seletivamente o lipídeo que o KRAS mutado gostava, e então a forma mutada da proteína cai da membrana e é degradada e expulsa da célula”, disse Kelley, que também é membro do Robert H. Lurie Comprehensive Cancer Center da Northwestern University. “Essa foi a grande descoberta; muito inesperada.”

Em seguida, os cientistas descobriram que administrar a ratos com tumores com mutação KRAS-G12V um inibidor de ELOVL6 demonstrou uma redução no crescimento do tumor e melhorou a sobrevivência.

Essas descobertas podem informar o desenvolvimento de novas estratégias terapêuticas específicas para mutações para o tratamento de cânceres mutantes causados ​​pelo KRAS, disse Kelley.

“Conseguimos mostrar que esta era potencialmente uma forma de criar uma nova terapia”, disse Kelley. “Estamos trabalhando agora em uma empresa iniciante onde seremos capazes de levar isso adiante e ver se é uma nova abordagem para a oncologia”.