Compreender como a malária cerebral rompe a barreira hematoencefálica

Pesquisadores construíram uma barreira hematoencefálica humana 3D em laboratório e descobriram um papel fundamental dos pericitos cerebrais na doença da malária cerebral

A malária cerebral é uma complicação mortal da infecção por Plasmodium falciparum. Apesar da investigação de ponta, dos medicamentos antimaláricos eficazes e da promessa de uma vacina, esta doença ainda ceifa mais de meio milhão de vidas todos os anos. Muitos sobreviventes da malária cerebral sofrem de deficiências de longa duração, como epilepsia, distúrbios da fala ou dificuldades de movimento.

Em um novo estudo publicado em Medicina Molecular EMBOinvestigadores do EMBL Barcelona destacam a perturbação dos pericitos induzida pela malária – células presentes ao longo das paredes dos capilares – aproximando-nos um passo da compreensão de como a malária cerebral danifica o cérebro e como esses danos podem ser prevenidos ou revertidos.

A infecção por malária cerebral causa danos graves aos delicados vasos sanguíneos do cérebro. Um ator central neste dano é a via de sinalização da angiopoietina-Tie, que normalmente ajuda os vasos sanguíneos a permanecerem estáveis, tensos e protegidos.

O funcionamento normal desta via depende da secreção de uma molécula chamada angiopoietina-1 (Ang-1) pelos pericitos. Os pacientes com malária cerebral apresentam frequentemente um desequilíbrio nesta via: excesso da molécula desestabilizadora angiopoietina-2 e muito pouco da molécula protectora Ang-1.

“Neste estudo, geramos um modelo avançado de microvasculatura do cérebro humano em 3D que reproduz importantes interações in vivo entre células endoteliais do cérebro humano e pericitos”, disse Rory Long, pós-doutorado no Grupo Bernabeu no EMBL Barcelona e primeiro autor do trabalho.

“Mostramos que a interrupção do papel crucial dos pericitos na proteção e restauração dos vasos sanguíneos promove danos na barreira hematoencefálica durante a malária cerebral”.

A equipe de pesquisadores construiu uma barreira hematoencefálica humana em 3D em um chip e recriou características-chave do ambiente vascular do cérebro (relacionado aos vasos sanguíneos).

Quando expuseram este modelo a subprodutos do parasita da malária, a secreção de Ang-1 foi interrompida, os vasos vazaram e os próprios pericitos apresentaram danos sutis. Quando os pesquisadores adicionaram novamente Ang-1, eles conseguiram restaurar parcialmente a estabilidade vascular, destacando uma conexão entre a diminuição da secreção de Ang-1 e a quebra da barreira hematoencefálica.

Para abordar a necessidade urgente de novos tratamentos adjuvantes contra a malária cerebral, os autores examinaram então o potencial terapêutico da via da angiopoietina-Tie utilizando AKB-9778, um medicamento que aumenta a actividade do Tie-2 e está actualmente em ensaios clínicos para a retinopatia diabética.

Eles descobriram que um curto pré-tratamento do modelo 3D da barreira hematoencefálica com AKB-9778 evitou parcialmente que os glóbulos vermelhos infectados com malária perturbassem a integridade da vasculatura. Assim, este estudo identificou o AKB-9778 e, mais amplamente, a restauração da função homeostática dos pericitos como um novo e excitante caminho no tratamento da malária cerebral.

“Nosso modelo vascular de bioengenharia é uma plataforma fisiologicamente relevante para testar terapias adicionais para a malária cerebral”, disse Maria Bernabeu, líder do grupo EMBL e autora sênior da publicação.

“Os estudos experimentais com roedores não são ideais para a descoberta terapêutica, uma vez que a malária afecta as espécies de forma diferente. As nossas descobertas abrem caminho para a identificação de novas terapêuticas para os pacientes com malária cerebral.”