Causas genéticas comuns em doenças de neurônios motores identificadas

As doenças dos neurônios motores, como a esclerose lateral amiotrófica (ELA) e a paraplegia espástica hereditária (HSP), compartilham semelhanças físicas, mas têm sido amplamente vistas como geneticamente distintas. No entanto, uma análise liderada por investigadores do St. Jude Children’s Research Hospital e da University of Miami Miller School of Medicine descobriu que existem variantes genéticas ultrararas anteriormente desconhecidas (alterações genéticas encontradas em pouquíssimos indivíduos) ligadas às doenças, e sobreposição significativa de genes contribuintes entre as doenças entre pacientes sem histórico familiar de doença do neurônio motor.

Esta nova apreciação das origens genéticas partilhadas de diferentes doenças dos neurônios motores é crítica para decifrar as origens destas doenças e, em última análise, desenvolver uma terapêutica significativa. As descobertas são publicadas em Neurodegeneração Translacional.

Embora tanto a ELA quanto a HSP causem disfunção motora progressiva, os dois distúrbios também apresentam características distintas. A fraqueza na ELA pode começar nos braços, pernas, cabeça ou pescoço. A HSP, por outro lado, começa nas pernas. Os genes causadores ou “canônicos” dessas doenças também são bastante distintos.

No entanto, os investigadores levantaram a hipótese de que as doenças dos neurónios motores poderiam partilhar mais semelhanças genéticas do que se pensava anteriormente. Usando uma ferramenta que rastreia variações genéticas, os investigadores identificaram 423 variantes únicas causadoras de doenças em 222 pacientes com ELA e 134 pacientes com HSP. Destes, muitas modificações genéticas ligadas a HSP foram encontradas em pacientes com ELA não familiares e vice-versa.

Variantes ultrararas aumentam o risco de ELA e HSP

“As variantes são frequentemente descartadas se não forem contextualmente relevantes, como pacientes com ELA que carregam variantes raras nos genes HSP”, explica o primeiro e co-autor Gang Wu, Ph.D., membro associado do Departamento de Patologia de St. “Mas, ao analisar um grande conjunto de dados com vários distúrbios relacionados aos neurônios motores, descobrimos que os genes associados à HSP também poderiam aumentar o risco de ELA esporádica”.

A equipe aproveitou uma ferramenta de análise desenvolvida em St. Jude chamada CoCoRV para avaliar o enriquecimento de variantes ultrararas que contribuem para ELA e HSP, em comparação com controles saudáveis. O estudo representou pacientes típicos de vários centros dos Estados Unidos, Europa e África do Sul que participaram do estudo Fenótipo-Genótipo-Biomarcador do Consórcio de Pesquisa Clínica em ELA e Distúrbios Relacionados para o Desenvolvimento Terapêutico (CReATe).

Os investigadores encontraram uma sobreposição significativa na carga de variantes ultrararas entre ELA e HSP, incluindo variantes genéticas recentemente identificadas como contribuindo para o risco de doença para ambas as condições. Isto incluiu o gene canônico HSP AP4S1, que foi significativamente enriquecido em variantes ultrararas em pacientes com ELA com ascendência europeia.

“Um dos princípios fundamentais subjacentes ao estabelecimento do Consórcio CReATe foi a ideia de que deveríamos estudar vários distúrbios relacionados, com a expectativa de que poderíamos aproveitar o conhecimento de um para compreender outro”, disse o co-autor Michael Benatar, MD, Ph.D., do Departamento de Neurologia da Escola de Medicina Miller da Universidade de Miami. “O trabalho publicado hoje sublinha o valor desta abordagem.”

O estudo exige mais investigação sobre os genes associados às doenças dos neurônios motores de uma forma imparcial, juntamente com uma abordagem de mente aberta para interpretar mutações genéticas ligadas a doenças específicas. Em última análise, isso ajudará os médicos a fornecer cuidados mais personalizados aos pacientes.

“Um grande progresso foi feito na última década para decodificar o cenário genético das doenças dos neurônios motores, como ELA e HSP”, disse o coautor J. Paul Taylor, MD, Ph.D., vice-presidente executivo da St. Jude, diretor científico e presidente do Departamento de Biologia Celular e Molecular. “Este estudo promove essa causa, mostrando as contribuições sobrepostas de genes canonicamente distintos, oferecendo um caminho claro para diagnósticos e cuidados mais precisos”.