Bloquear uma proteína chave interrompe cicatrizes pulmonares em modelo de fibrose em camundongos

A fibrose pulmonar é uma doença mortal em que os pulmões ficam espessos e com cicatrizes, perdendo gradualmente a capacidade de fornecer oxigênio ao corpo. Agora, cientistas da UC San Francisco identificaram um interruptor celular fundamental que impulsiona esse processo – e encontraram uma maneira de bloqueá-lo em ratos.

A nova terapia, que aparece no Jornal de investigação clínicaatua impedindo que células pulmonares saudáveis ​​se convertam em um tipo de célula mais prejudicial. Em ratos com fibrose pulmonar, o tratamento reduziu drasticamente a quantidade de cicatrizes nos pulmões.

“A fibrose pulmonar tem sido uma das doenças pulmonares mais devastadoras, com opções de tratamento muito limitadas”, disse Feroz Papa, MD, Ph.D., professor de medicina na UCSF e co-autor sênior do novo artigo. “Estamos entusiasmados por ter um novo alvo molecular e começar o trabalho para aproximá-lo dos ensaios clínicos”.

As descobertas também esclarecem de forma mais ampla como as células sob stress podem mudar a sua identidade de formas prejudiciais – um processo relevante não só para a fibrose pulmonar, mas para outras condições em que as células perdem a sua função normal, incluindo diabetes, neurodegeneração e doença hepática crónica.

“Este trabalho é o resultado de muitos anos de pesquisa básica sobre quais tipos de células e vias moleculares estão erradas na fibrose pulmonar”, disse o coautor sênior Dean Sheppard, MD, professor de medicina na UCSF e ex-chefe da Divisão de Pulmonar, Cuidados Intensivos, Alergia e Medicina do Sono.

“Isso destaca a importância da ciência fundamental em nos levar a novos tratamentos para doenças que, até agora, pareciam intratáveis”.

Células pulmonares fora de curso

A fibrose pulmonar afeta cerca de uma em cada 5.000 pessoas, atingindo mais frequentemente adultos mais velhos. A doença pode aparecer sem aviso prévio ou após certas exposições ambientais, infecções ou quimioterapia. Com uma sobrevivência média de apenas cinco anos após o diagnóstico, a fibrose pulmonar é tão mortal como o cancro do pulmão avançado – mas tem muito menos opções de tratamento.

Nos últimos anos, os cientistas demonstraram que a fibrose pulmonar é causada por um processo de reparação anormal nos pulmões. Normalmente, as células pulmonares conhecidas como células alveolares tipo 2 (AT2) ajudam a manter os sacos aéreos saudáveis ​​e podem se transformar em outros tipos de células para reparar danos. Mas na fibrose pulmonar, muitas células AT2 ficam presas no meio dessa transformação, criando células “intermediárias” que não funcionam adequadamente e, em vez disso, liberam sinais que pioram as cicatrizes.

No novo trabalho, a equipe da UCSF descobriu que uma proteína conhecida como IRE1α é diretamente responsável por empurrar as células AT2 para este limbo perigoso. O IRE1α normalmente detecta quando as proteínas não estão se dobrando corretamente dentro das células – um sinal de que as células estão sob estresse anormal.

O novo estudo mostrou que, em resposta a este sinal, o IRE1α ativa um processo chamado RIDD, no qual destrói certas instruções genéticas – como rasgar plantas – para que a célula não consiga produzir as proteínas correspondentes.

Um dos genes visados ​​pelo RIDD é o FGFR2, um receptor que normalmente diz às células AT2 para manterem a sua identidade.

“Quando o IRE1α corta as instruções do FGFR2, a célula perde o rumo”, explicou Vincent Auyeung, MD, Ph.D., professor assistente de medicina na UCSF e primeiro autor do novo trabalho.

“Ela deixa de ser a célula que era, mas também não se torna a célula que deveria ser. E esse próprio estado de transição leva à fibrose.”

Em outras células do corpo, as doenças podem ser causadas pela destruição de outras instruções genéticas importantes pelo mesmo processo RIDD, supõe a equipe.

Uma nova esperança para os pacientes

Para testar se o bloqueio do IRE1α poderia ajudar os pulmões doentes, os pesquisadores recorreram a um modelo de fibrose pulmonar em camundongos.

Eles trataram os animais com PAIR2, uma droga projetada para bloquear seletivamente a atividade prejudicial do RIDD do IRE1α, deixando intactas suas funções normais de alívio do estresse.

PAIR2 é um inibidor seletivo da IRE1α quinase que foi desenvolvido por Papa, Bradley Backes, Ph.D., professor associado de medicina na UCSF, e Dustin Maly, Ph.D., professor de química na Universidade de Washington. PAIR2 é um tipo de droga que pode ser ajustada em uma “Zona Cachinhos Dourados” para controlar apenas certas ações de uma proteína. Isto permite que a equipe interrompa a atividade prejudicial do IRE1α sem interferir no seu papel diário essencial nas células.

“Foi importante não desligarmos completamente o IRE1α em todas as células do corpo, porque não queremos interromper o seu trabalho normal e saudável”, disse Auyeung. “Queríamos apenas bloquear o processo RIDD.”

Em camundongos que já apresentavam cicatrizes pulmonares, o PAIR2 não apenas retardou mais danos, mas também reverteu parcialmente parte da fibrose que se formou.

A droga ajudou as células AT2 a manterem sua identidade, reduziu o número de células “intermediárias” e reduziu significativamente o acúmulo de tecido cicatricial.

Os resultados são um passo encorajador em direção a novas terapias para pacientes humanos, disse a equipe. No entanto, são necessários mais trabalhos para estabelecer a segurança, entrega e eficácia do PAIR2 ou de compostos semelhantes em pessoas.

“Este tipo de estudo realmente enfatiza a importância da compreensão fundamental”, disse Auyeung. “A pesquisa básica pode, em última análise, avançar para a beira do leito”.