Aumento do risco de desenvolver dependência de álcool ligado à mutação genética

Pesquisadores da Escola de Medicina Yong Loo Lin da Universidade Nacional de Cingapura (NUS Medicine) relatam que o gene CHRNA3 atua como um regulador chave da sensibilidade ao álcool. Publicado no Revista de Neurociênciaso estudo fornece evidências experimentais há muito procuradas para respaldar estudos genéticos humanos, ligando alterações na função do CHRNA3 a diferenças mensuráveis ​​na sensibilidade inata ao álcool.

O estudo foi liderado pelo Professor Associado Ajay S. Mathuru do Departamento de Fisiologia da NUS Medicine com o primeiro autor, Dr. Joshua Raine, pesquisador, e Dra. A equipe descobriu que mutações no gene chrna3, um gene do receptor nicotínico de acetilcolina expresso no sistema nervoso, estão associadas à diminuição da sensibilidade ao álcool em um modelo laboratorial pré-clínico.

Para determinar se os fatores genéticos podem contribuir para o desenvolvimento de transtornos por uso de álcool, os pesquisadores utilizaram um ensaio de duas opções, onde é possível autoadministrar álcool voluntariamente. Eles quantificaram o comportamento de evitação versus atração e analisaram a expressão genética cerebral para os principais receptores de neurotransmissores.

Em condições normais, foi observada uma breve atração pelo álcool seguida de uma rápida evitação à medida que a dose aumenta. Em contraste, os modelos laboratoriais pré-clínicos com mutações no chrna3 atrasam esta mudança para a evitação, autoadministrando álcool por muito mais tempo e tolerando concentrações mais elevadas.

A mutação foi associada à expressão cerebral alterada dos genes dos receptores glutamatérgicos e GABAérgicos, que regulam a sinalização excitatória e inibitória, respectivamente, e reduziu os efeitos típicos do álcool no comportamento, enfraquecendo o efeito calmante em doses baixas. Estas descobertas indicam que a função normal do chrna3 ajudou a controlar a exposição ao álcool e pode estar subjacente às diferenças individuais na sensibilidade ao álcool.

Ao vincular o gene chrna3 a mudanças comportamentais e cerebrais mensuráveis, este estudo fortalece a compreensão biológica do risco de dependência e oferece insights sobre a predisposição genética à dependência do álcool.

“Nosso estudo fornece evidências experimentais diretas de que o chrna3 regula a sensibilidade ao álcool”, disse Assoc Prof Mathuru. “Variantes que alteram a função deste gene podem aumentar o risco de desenvolvimento de transtornos por uso de álcool em humanos, uma possibilidade que precisa de mais investigação. Encontrar esses fatores de risco pode ajudar a desenvolver estratégias de prevenção e tratamento mais eficazes”.

Assoc. Prof Mathuru é investigador principal conjunto do Instituto de Biologia Molecular e Celular, A*STAR. Ele mantém compromissos com o Instituto N.1 de Saúde da NUS, o Instituto de Medicina Digital (WisDM) e o Programa de Pesquisa Translacional de Longevidade Saudável da NUS Medicine. Os colaboradores do estudo incluem a Professora Antónia Monteiro e a Dra. Tirtha Das Banerjee do Departamento de Ciências Biológicas do NUS.

O ensaio refinado de autoadministração usado neste estudo fornece uma técnica econômica com tempos de resposta mais rápidos para descobrir como genes específicos modulam comportamentos associados ao vício. Pode complementar outras abordagens para melhorar a eficiência e orientar futuras terapias direcionadas.

Com base neste trabalho, a equipe pretende analisar variantes de CHRNA3 em humanos para sensibilidade semelhante ao álcool. Eles ampliaram sua pesquisa para mapear circuitos de recompensa e evitação e para dissecar interações usando mutações únicas e combinadas no agrupamento de genes CHRNA5-CHRNA3-CHRNB4 ligados ao vício em substâncias.

O trabalho futuro da equipe visa descobrir ligações mecanísticas entre sistemas de neurotransmissores alterados nesses mutantes, avaliar os impactos em outros comportamentos e examinar a relevância para condições humanas concomitantes – informando estratégias preventivas personalizadas para indivíduos com tais predisposições genéticas.