Ambiente tumoral ácido promove sobrevivência e crescimento de células cancerígenas pancreáticas, mostra estudo

Os tumores não são um lugar confortável para se viver: a deficiência de oxigênio, a escassez de nutrientes e o acúmulo de produtos metabólicos, às vezes prejudiciais, estressam constantemente as células cancerígenas.

Uma equipa de investigação do Centro Alemão de Investigação do Cancro (DKFZ) e do Instituto de Patologia Molecular (IMP) em Viena descobriu agora que o valor ácido do pH no tecido tumoral – conhecido como acidose – é um factor decisivo na forma como as células cancerígenas do pâncreas adaptam o seu metabolismo energético para sobreviverem nestas condições adversas.

Os resultados são publicados na revista Ciência.

A má circulação sanguínea e o aumento da atividade metabólica muitas vezes criam condições hostis nos tumores. Os sintomas típicos incluem falta de oxigênio, glicose e outros nutrientes, acúmulo de metabólitos às vezes prejudiciais e acidificação do ambiente tumoral. Os especialistas chamam isso de acidose.

A equipe liderada por Wilhelm Palm do DKFZ e Johannes Zuber do IMP investigou como as células cancerosas se adaptam a essas condições adversas.

Primeiro, os investigadores desligaram sistematicamente cada gene individualmente nas células cancerígenas do pâncreas usando a ferramenta de edição genética CRISPR-Cas9 e depois monitorizaram como a sua perda afectava a sobrevivência e o crescimento das células sob condições de stress definidas. Estas experiências foram inicialmente conduzidas em placas de cultura. Os genes identificados utilizando esta abordagem foram então especificamente desligados em ratos com cancro do pâncreas, e os efeitos foram comparados com os resultados da cultura celular.

A análise comparativa de centenas desses genes relevantes para o crescimento de células cancerosas sob condições de estresse mostrou surpreendentemente que o metabolismo das células cancerígenas no modelo de camundongo foi fortemente influenciado por adaptações do seu balanço energético à acidose tumoral. O metabolismo das células cancerosas dentro de um tumor difere significativamente daquele da cultura celular convencional e pode ser melhor replicado por um ambiente ácido.

“Não é apenas a falta de oxigênio ou nutrientes que altera o metabolismo do tumor – é principalmente a acidificação do ambiente tumoral”, explica Palm. A acidose ajuda as células cancerígenas a passar da produção de energia baseada em açúcar (glicólise) para uma produção de energia mais eficiente através da respiração nas mitocôndrias. Essas estruturas celulares, conhecidas como organelas, também são chamadas de “centrais de força da célula”.

Os pesquisadores conseguiram mostrar que o valor ácido do pH desencadeia mudanças profundas nas mitocôndrias. Normalmente, eles estão presentes nas células cancerígenas como estruturas pequenas e fragmentadas. Contudo, sob condições ácidas, fundem-se em redes extensas que são significativamente mais eficientes.

Isto é possível porque a acidose inibe a atividade da proteína sinalizadora ERK. A superativação dessa via de sinalização normalmente faz com que as mitocôndrias nas células cancerígenas se dividam repetidamente em muitos pequenos fragmentos. Se esta fragmentação não ocorrer como resultado da acidose tumoral, as mitocôndrias podem utilizar vários nutrientes de forma mais eficiente para a produção de energia. Se a intervenção genética impedir a fusão das mitocôndrias, as células cancerígenas perdem a sua flexibilidade metabólica e crescem muito mais lentamente no ambiente ácido de um tumor.

“Os nossos resultados mostram que a acidose não é simplesmente um subproduto do metabolismo do tumor, mas um interruptor importante que controla o fornecimento de energia e as estratégias de sobrevivência das células cancerígenas”, explica o co-líder do estudo, Zuber. A longo prazo, estas descobertas poderão abrir novos caminhos para terapias que visem especificamente o metabolismo energético dos tumores.