Algoritmo mapeia conexão genética entre Alzheimer e neurônios específicos

O número de pessoas que vivem com demência em todo o mundo foi estimado em 57 milhões em 2021, com quase 10 milhões de novos casos registados a cada ano. Nos EUA, a demência afeta mais de 6 milhões de vidas e espera-se que o número de novos casos duplique nas próximas décadas, de acordo com um estudo de 2025. Apesar dos avanços no campo, ainda falta uma compreensão completa dos mecanismos causadores de doenças.

Para colmatar esta lacuna, investigadores da Rice University e colaboradores da Universidade de Boston desenvolveram uma ferramenta computacional que pode ajudar a identificar quais os tipos específicos de células do corpo que estão geneticamente ligadas a características e doenças humanas complexas, incluindo formas de demência como Alzheimer e Parkinson.

Conhecida como “Sistema de integração de expressão unicelular para mapeamento de tipos de células geneticamente implicadas”, ou sísmica, a ferramenta ajudou a equipe a aprimorar as vulnerabilidades genéticas nas células cerebrais produtoras de memória que as ligam ao Alzheimer – as primeiras a estabelecer uma associação baseada em uma ligação genética entre a doença e esses neurônios específicos. O algoritmo supera as ferramentas existentes para identificar tipos de células que são potencialmente relevantes em doenças complexas e é aplicável em contextos de doenças além da demência.

A pesquisa, publicada em Comunicações da Naturezaajuda a desvendar uma contradição de longa data na investigação da doença de Alzheimer: embora as pistas genéticas no ADN dos pacientes apontem para células cerebrais que combatem as infecções, ou seja, a microglia, como o tipo de célula mais fortemente implicado na patologia da doença, os cérebros dos pacientes na verdade contam uma história diferente.

“À medida que envelhecemos, algumas células cerebrais desaceleram naturalmente, mas na demência – uma doença que causa perda de memória – células cerebrais específicas morrem e não podem ser substituídas”, disse Qiliang Lai, estudante de doutorado da Rice e o primeiro autor do estudo. “O fato de que são as células cerebrais que produzem a memória que estão morrendo e não as que combatem as infecções, levanta esse quebra-cabeça confuso onde as evidências do DNA e as evidências do cérebro não coincidem”.

A investigação da equipe utilizou métodos computacionais para analisar os dados genéticos existentes de uma nova maneira. Seu método integra dois tipos de dados biológicos em grande escala – estudos de associação de todo o genoma (GWAS) e sequenciamento de RNA unicelular (scRNA-seq), onde o GWAS analisa o genoma humano para encontrar pequenas diferenças no DNA que são compartilhadas entre pessoas com uma determinada doença ou característica, enquanto o scRNA-seq mede quais genes estão ativos em dezenas de milhares a milhões de células individuais, criando um mapa detalhado de como as células diferem no nível molecular.

Tentativas anteriores de extrair insights correlacionados desses tipos de dados foram difíceis de dimensionar e interpretar e produziram associações menos robustas devido a dois pontos fracos principais: primeiro, em termos de scRNA-seq, a resolução do tipo de célula pode ser muito ampla e generalizada, faltando detalhes críticos, como a região do cérebro onde as células estão localizadas; segundo, em termos de GWAS, o sinal genético em grandes estudos baseados em diagnósticos clínicos tende a enfatizar excessivamente os tipos de células que são afectados de forma mais consistente, ou seja, células relacionadas com o sistema imunitário, abafando outros aspectos da doença.

“Construímos nosso algoritmo sísmico para analisar informações genéticas e combiná-las com precisão com tipos específicos de células cerebrais”, disse Lai. “Isso nos permite criar uma imagem mais detalhada de quais tipos de células são afetados por quais programas genéticos”.

Os pesquisadores testaram o algoritmo e descobriram que ele teve um desempenho melhor do que as ferramentas existentes, identificando com mais clareza sinais celulares importantes e relevantes para doenças.

“Acreditamos que este trabalho poderia ajudar a reconciliar alguns padrões contraditórios nos dados relativos à investigação da doença de Alzheimer”, disse Vicky Yao, professora assistente de ciência da computação e membro do Instituto Ken Kennedy em Rice. “Além disso, o método provavelmente será amplamente valioso para nos ajudar a entender melhor quais tipos de células são relevantes em diferentes doenças complexas”.

A pesquisa chega em meio a um impulso renovado em todo o estado para promover a saúde cerebral e a prevenção da demência por meio de novas iniciativas de investimento público. No início deste ano, o Legislativo do Texas criou o Instituto de Prevenção e Pesquisa da Demência do Texas (DPRIT) por meio do Projeto de Lei 5 do Senado, uma medida bipartidária destinada a acelerar a inovação na prevenção, tratamento e cuidados da demência.

Em Novembro deste ano, a Proposição 14 aparecerá na votação em todo o estado para financiar o DPRIT com 3 mil milhões de dólares durante a próxima década, criando o maior programa de investigação sobre demência financiado pelo estado no país. Inspirado no bem-sucedido Instituto de Pesquisa e Prevenção do Câncer do Texas (CPRIT), o DPRIT visa tornar o Texas um líder global em pesquisa sobre saúde cerebral e doenças neurodegenerativas.

“Estamos num ponto em que os avanços na computação e na ciência de dados estão transformando cada vez mais a forma como estudamos as doenças humanas”, disse Yao, que é bolsista do CPRIT. “Agora temos que manter esse ímpeto.”