A terapia genética oferece proteção imunológica duradoura em crianças com doenças raras

Uma terapia genética experimental desenvolvida por pesquisadores da UCLA, da University College London e do Great Ormond Street Hospital restaurou e manteve a função do sistema imunológico em 59 das 62 crianças nascidas com ADA-SCID, uma doença imunológica genética rara e mortal.

A imunodeficiência combinada grave devido à deficiência de adenosina desaminase, ou ADA-SCID, é causada por mutações no gene ADA, que cria uma enzima essencial para a função imunológica. Para as crianças com esta doença, as atividades diárias, como ir à escola ou brincar com os amigos, podem causar infecções perigosas e potencialmente fatais. Se não for tratada, a ADA-SCID pode ser fatal nos primeiros dois anos de vida.

Os tratamentos padrão atuais – transplante de medula óssea de um doador compatível ou injeções semanais de enzimas – apresentam limitações e riscos potenciais a longo prazo.

A terapia genética experimental oferece uma nova abordagem. Os médicos coletam células-tronco do sangue de uma criança, que criam todos os tipos de células sanguíneas e imunológicas, e usam um lentivírus modificado para fornecer uma cópia saudável do gene ADA.

Uma vez infundidas de volta ao paciente, as células-tronco corrigidas começam a produzir células imunológicas saudáveis, capazes de combater infecções. O desenvolvimento de células imunológicas começa logo após a reinfusão das células-tronco geneticamente modificadas, mas leva de seis a 12 meses para que o sistema imunológico se reconstitua aos níveis normais.

Num estudo publicado no Jornal de Medicina da Nova Inglaterrao autor sênior Dr. Donald Kohn da UCLA e os co-autores Dr. Katelyn Masiuk, ex-líder de projeto clínico no laboratório Kohn, e Dra. Claire Booth do GOSH relatam resultados de longo prazo para crianças tratadas com terapia genética entre 2012 e 2019.

“Esses resultados são o que esperávamos quando começamos a desenvolver esta abordagem”, disse Kohn, um distinto professor de microbiologia, imunologia e genética molecular e membro do Centro Eli e Edythe Broad de Medicina Regenerativa e Pesquisa com Células-Tronco da UCLA. “A durabilidade da função imunológica, a consistência ao longo do tempo e o perfil de segurança contínuo são incrivelmente encorajadores”.

Função imunológica duradoura e um forte perfil de segurança

O estudo representa o maior e mais longo acompanhamento de uma terapia genética deste tipo até à data, com um total de 474 pacientes-ano de dados de acompanhamento – incluindo cinco pacientes que receberam a terapia há mais de uma década.

Nos 59 pacientes tratados com sucesso, a função imunológica permaneceu estável além do período de recuperação inicial, sem relatos de complicações limitantes do tratamento.

“O que é mais notável é que tudo permaneceu completamente estável além do período inicial de recuperação de três a seis meses”, disse Kohn, um distinto professor de pediatria que há 40 anos trabalha no desenvolvimento de terapias genéticas para ADA-SCID e outras doenças do sangue.

A maioria dos eventos adversos foram leves ou moderados e relacionados a procedimentos preparatórios de rotina, e não à terapia genética em si.

“O tratamento foi bem-sucedido em todos os 62 casos, exceto três, e todas essas crianças conseguiram retornar às atuais terapias padrão”, disse Kohn.

Dois desses pacientes receberam transplantes de medula óssea e um estava recebendo injeções da enzima ADA enquanto se preparava para um transplante no momento do corte dos dados.

Avançando a acessibilidade através de métodos aprimorados

Mais de metade das crianças tratadas receberam uma preparação congelada de células estaminais corrigidas. Estas crianças tiveram resultados semelhantes aos daqueles que receberam células estaminais que não foram congeladas. O sucesso do método de criopreservação tem implicações importantes para tornar a terapia mais acessível aos pacientes em todo o mundo.

“A abordagem de congelamento permite que crianças com ADA-SCID tenham as suas células estaminais recolhidas localmente, depois processadas numa instalação de produção noutro local e enviadas de volta para um hospital próximo delas”, disse Masiuk, que agora trabalha para a Rarity PBC, uma empresa de utilidade pública fundada por ex-alunos do laboratório Kohn. “Isso elimina a necessidade de os pacientes e suas famílias viajarem longas distâncias até centros especializados”.

A abordagem de células congeladas também permite testes mais abrangentes e controle de qualidade antes do tratamento, bem como uma dosagem mais precisa da quimioterapia condicionante usada para preparar os pacientes para a terapia genética.

O caminho para a aprovação da FDA

A equipe da UCLA está agora trabalhando para concluir as etapas necessárias para solicitar a aprovação do FDA. A Rarity PBC licenciou a terapia genética do Grupo de Desenvolvimento de Tecnologia da UCLA e está fazendo parceria com organizações de fabricação comercial para produzir a terapia em condições de qualidade farmacêutica.

“Nosso objetivo é que esta terapia seja aprovada pela FDA dentro de dois a três anos”, disse Kohn. “Os dados clínicos apoiam fortemente a aprovação – agora precisamos de demonstrar que podemos fabricar o tratamento sob padrões farmacêuticos comerciais”.