A terapia com mRNA restaura a produção de espermatozoides e a fertilidade em camundongos

Para muitos casais que enfrentam a infertilidade, a medicina oferece uma gama de soluções. Mas para homens com azoospermia não obstrutiva (NOA) – uma condição genética em que a produção de espermatozoides é interrompida – as opções permanecem limitadas.

Pesquisadores da Universidade de Osaka, em colaboração com o Baylor College of Medicine, desenvolveram uma abordagem pioneira para combater a NOA. Ao entregar mRNA através de nanopartículas lipídicas (LNPs) visando genes testiculares específicos, eles restauraram com sucesso a produção de espermatozoides e alcançaram o nascimento de descendentes viáveis ​​em um modelo de camundongo. Este tratamento resultou em descendentes saudáveis ​​e férteis e apontou para terapias realistas e baseadas em genes.

A pesquisa está publicada na revista Anais da Academia Nacional de Ciências.

A infertilidade afecta um em cada seis casais a nível mundial, sendo a infertilidade por factor masculino responsável por quase metade destes casos. NOA, uma condição caracterizada pela falta de espermatozoides na ejaculação apesar dos níveis hormonais normais, muitas vezes decorre de defeitos genéticos que perturbam a espermatogênese. Os tratamentos atuais para NOA são limitados, deixando milhares de indivíduos afetados sem opções viáveis ​​para conceber biologicamente.

O estudo se concentrou em um modelo de camundongo NOA que sofre de parada meiótica devido a uma deficiência genética. A equipe injetou LNPs na rede testicular para preencher os túbulos seminíferos e distribuir amplamente o mRNA.

A expressão durou cerca de cinco dias e atingiu ~55% dos túbulos. Para influenciar a expressão nas células germinativas (não nas células de Sertoli), eles anexaram o Dsc1 3′-UTR contendo um alvo miR-471, desviando a tradução das células de Sertoli para as células germinativas.

Em camundongos knockout para Pdha2 – onde a meiose é interrompida – o mRNA de Pdha2 entregue retomou a progressão meiótica, produzindo espermátides redondas em duas semanas e espermatozoides em três semanas. O uso de esperma testicular para ICSI produziu 26 filhotes de 117 embriões (22,2%), que se desenvolveram normalmente, eram férteis e não apresentavam grandes alterações genômicas (> 1 Mb).

Este estudo oferece uma abordagem para o tratamento da infertilidade masculina causada por defeitos genéticos. Ao restaurar a espermatogênese em um modelo de camundongo com azoospermia não obstrutiva (NOA) usando entrega de mRNA mediada por nanopartículas lipídicas (LNP), ele introduz uma alternativa mais segura e não integradora às terapias genéticas tradicionais, proporcionando esperança para casos de infertilidade intratáveis ​​em humanos.

O professor Masahito Ikawa, autor sênior do estudo, afirma: “O uso de LNPs totalmente sintéticos para fornecer mRNA minimiza as preocupações com a integração do genoma e nos permite restaurar a espermatogênese em um modelo genético definido”.

O professor Martin M. Matzuk diz: “Essas descobertas esclarecem como a espermatogênese pode ser resgatada e estabelecem as bases para a pesquisa aplicada ao tratamento de certas formas de infertilidade masculina”.