A técnica de imagem revela um ecossistema que determina como os óvulos amadurecem e os ovários envelhecem

O tique-taque do relógio biológico é especialmente forte nos ovários – os órgãos que armazenam e liberam os óvulos da mulher. Dos 25 aos 40 anos, a chance de uma mulher engravidar diminui drasticamente a cada mês.

Durante décadas, os cientistas apontaram o declínio da qualidade dos ovos como o principal culpado. Mas uma nova pesquisa da UC San Francisco e Chan Zuckerberg Biohub San Francisco mostra que a história é maior do que os óvulos: as células e tecidos circundantes do ovário desempenham um papel crucial na forma como os óvulos amadurecem e na rapidez com que a fertilidade diminui.

“Há muito tempo pensamos no envelhecimento ovariano simplesmente como um problema de qualidade e quantidade de óvulos”, disse Diana Laird, Ph.D., autora sênior do estudo, que aparece no Ciênciae professor de Obstetrícia, Ginecologia e Ciências Reprodutivas na UCSF.

“O que mostramos é que o ambiente ao redor dos óvulos – as células de suporte, os nervos e o tecido conjuntivo – também muda com a idade”.

Compreender estas mudanças pode ser a chave não só para aumentar a fertilidade, mas também para melhorar a saúde. Os riscos de muitas doenças relacionadas com a idade aumentam após a menopausa ou a remoção dos ovários, e retardar o envelhecimento dos ovários pode ajudar a reduzir estes riscos.

“Ao combinar as imagens de ponta do laboratório Laird com a experiência do Biohub em dois tipos de sequenciamento unicelular, fomos capazes de compreender o ovário com detalhes sem precedentes”, disse Norma Neff, Ph.D., diretora da Plataforma Genômica do San Francisco Biohub, que colaborou com Laird no trabalho.

“Esta abordagem orientada para a tecnologia permite-nos descobrir novos tipos de células, fornecendo uma base para futuras descobertas na saúde reprodutiva”.

É necessário um ecossistema inteiro para criar um ovo

Laird e seus colegas decidiram traçar o perfil do envelhecimento normal nos ovários de ratos e humanos. Primeiro, eles desenvolveram uma nova técnica de imagem tridimensional que lhes permitiu visualizar óvulos nos ovários sem ter que fatiar os órgãos em camadas finas, como havia sido feito antes.

Em camundongos com idade equivalente a 30 a 40 anos humanos, eles observaram uma queda dramática tanto nos óvulos imaturos em repouso que estão aguardando na reserva quanto nos óvulos em crescimento que estão começando a amadurecer para a ovulação. E, tal como as mulheres na faixa dos 30 anos, os ratos não conceberam facilmente com a fertilização in vitro (FIV).

Quando os cientistas estenderam as suas imagens 3D aos ovários humanos, descobriram uma descoberta inesperada: os óvulos não estão espalhados uniformemente por todo o ovário. Em vez disso, eles se agrupam em “bolsões” cercados por zonas livres de ovos. Com a idade, a densidade dos ovos dentro dessas bolsas diminui.

“Isto foi uma surpresa – presumimos que os óvulos seriam distribuídos de forma mais uniforme com base no que vemos no ovário em desenvolvimento”, disse Laird, que é investigador do Biohub e membro do Centro Eli e Edythe Broad de Medicina de Regeneração da UCSF.

“Essas bolsas sugerem que mesmo dentro de um ovário, o ambiente ao redor do óvulo pode influenciar quanto tempo ele dura e quão bem ele amadurece”.

Em seguida, os pesquisadores se uniram ao grupo de Neff no Biohub para estudar quais genes estavam ativos nas células dos ovários à medida que envelheciam. O tecido ovariano humano é difícil de encontrar e os óvulos são grandes e incrivelmente frágeis. Assim, em vez de usar dispositivos em miniatura padrão que separam e marcam células para sequenciar seus genes ativos, o grupo isolou meticulosamente os óvulos individuais à mão para separá-los de outras células.

Depois de estudar quase 100.000 células humanas e de ratos, eles identificaram 11 tipos principais de células encontradas nos ovários, incluindo uma surpresa: a glia, um tipo de célula de suporte tipicamente associada aos nervos e mais extensivamente estudada no cérebro, estava nos ovários.

Ao mesmo tempo, o estudo revelou que os nervos simpáticos – os mesmos nervos envolvidos na resposta de “lutar ou fugir” – formam redes densas nos ovários que se tornam ainda mais densas com a idade.

Quando os investigadores fizeram a ablação destes nervos em ratos, os animais tinham mais óvulos de reserva, mas menos ovos que amadureceram, sugerindo que os nervos ajudam a decidir quando os óvulos começam a crescer. Juntas, as observações sobre a glia e os nervos simpáticos sugerem um novo papel para o sistema nervoso na saúde ovariana.

Outras células de suporte chamadas fibroblastos também mudaram com a idade, provocando inflamação e cicatrizes nos ovários de mulheres na faixa dos 50 anos – anos antes de essas cicatrizes aparecerem em órgãos como os pulmões ou o fígado.

“Tudo isso aponta para uma nova linha de investigação sobre como os nervos, os vasos sanguíneos e outros tipos de células se comunicam com os óvulos”, disse Laird. “Isso nos diz que o envelhecimento ovariano não diz respeito apenas aos óvulos, mas a todo o seu ecossistema”.

Implicações para a fertilidade e muito mais

Para os pesquisadores, uma das conclusões mais importantes do novo trabalho é a semelhança entre os ovários humanos e de camundongos.

“Até agora, não estava claro se poderíamos usar ratos como modelo para humanos no que diz respeito aos ovários – temos janelas reprodutivas bastante diferentes”, disse Laird. “Mas as semelhanças que vimos neste estudo nos deixam confiantes de que podemos avançar em ratos e aplicar essas lições aos seres humanos”.

Além disso, o novo roteiro de ovários saudáveis ​​ao longo do tempo oferece um ponto de partida para perguntar como o envelhecimento ovariano muda em diferentes situações. A equipe de Laird já está lançando estudos para investigar se alguns medicamentos poderiam alterar o momento ou a velocidade do envelhecimento ovariano, disse ela.

Em última análise, eles esperam descobrir maneiras de retardar ou retardar o envelhecimento ovariano, para impactar tanto a fertilidade quanto outras doenças, como as cardiovasculares, que são comuns em mulheres após a menopausa.

“A fonte da juventude pode na verdade ser o ovário”, disse Eliza Gaylord, Ph.D., pós-doutoranda na UCSF e co-autora do estudo. “Atrasar o envelhecimento ovariano pode promover um envelhecimento mais saudável em geral”.