A proteína de Alzheimer mantém pistas para combater o câncer

À primeira vista, a doença e o câncer de Alzheimer têm pouco em comum. Um eroe a memória, enquanto o outro consome o corpo. No entanto, pesquisadores do Musc Hollings Cancer Center descobriram um elo inesperado que conecta os dois.

Seu novo estudo, publicado em Pesquisa sobre câncerrevela como uma proteína ligada à doença de Alzheimer também fortalece o sistema imunológico, oferecendo insights que podem inspirar tratamentos inovadores para o câncer, envelhecimento e doenças neurodegenerativas.

O paradoxo do câncer de Alzheimer

Durante anos, estudos populacionais sugeriram algo intrigante: pessoas com doença de Alzheimer pareciam menos propensas a desenvolver câncer. Esse Paradox chamou a atenção de Besim Ogretmen, Ph.D., diretor associado de ciência básica da Hollings, e levou ele e sua equipe a se aprofundar na biologia que liga essas condições aparentemente díspares.

O primeiro passo foi confirmar a conexão. O epidemiologista Kalyani Sonawane, Ph.D., e sua equipe na Hollings conseguiram isso analisando cinco anos de pesquisas nacionalmente representativas, produzindo resultados impressionantes. Adultos com mais de 59 anos com Alzheimer foram 21 vezes menos propensos a desenvolver câncer do que aqueles sem a doença.

Uma pergunta foi respondida, mas muitos permaneceram. Em particular, qual é o mecanismo biológico que impulsiona a relação inversa entre Alzheimer e câncer?

Uma troca biológica

Através de uma série de experimentos, os pesquisadores identificaram o culpado – a beta de proteína amilóide, conhecida por danificar os neurônios na doença de Alzheimer. Os resultados mostraram que o beta amilóide desempenha um papel duplo no corpo através de suas ações nas mitocôndrias – a fonte de energia primária de células – por danificar as células cerebrais enquanto fortalece o sistema imunológico.

No cérebro, o beta amilóide impede o processo de limpeza celular, conhecido como mitofagia, pelo qual as células removem as mitocôndrias antigas ou danificadas. Como resultado, as mitocôndrias danificadas se acumulam, liberando toxinas que prejudicam os neurônios e acionam a perda de memória e outros sintomas de Alzheimer.

No entanto, no sistema imunológico, o beta amilóide tem o efeito oposto. Um tipo de célula imunológica chamado células T se beneficia da mitofagia beta de bloqueio de amilóide, à medida que mais de suas mitocôndrias permanecem intactas e continua a produzir energia. Essa energia torna as células T mais fortes e ativas em ameaças de combate, como o câncer.

“O que descobrimos é que o mesmo peptídeo amilóide que é prejudicial para os neurônios no Alzheimer é realmente benéfico para as células T no sistema imunológico”, disse Ogretmen. “Isso rejuvenesce as células T, tornando-as mais protetoras contra tumores”.

Rejuvenescendo o sistema imunológico

Para testar esse achado, os pesquisadores transplantaram mitocôndrias das células T de Alzheimer em células T envelhecidas que não tinham Alzheimer. Segundo o OGretmen, os resultados foram dramáticos. “As células T mais antigas começaram a funcionar como células T jovens e ativas novamente. Essa foi uma descoberta incrível, porque sugere uma maneira totalmente nova de pensar em rejuvenescer o sistema imunológico”.

Os resultados também revelaram que o beta amilóide contribui para o câncer de outra maneira – ao esgotar o fumarato, uma pequena molécula feita dentro das mitocôndrias durante a produção de energia. O fumarato age como um freio, impedindo que a mitofagia fique sem controle. Quando os níveis de fumarato caem, as células reciclam muitas de suas mitocôndrias saudáveis, resultando em uma perda de força.

“Quando você esgota o fumarato, você aumenta muito mais a mitofagia”, explicou Ogretmen. “O fumarato não liga mais as proteínas envolvidas nesse processo; portanto, as proteínas se tornam mais ativas e induzem mais mitofagia. É como um ciclo de feedback de reforço”.

Nas células T, o fumarato ajuda a regular esse equilíbrio. Quando os pesquisadores administraram fumarato ao envelhecimento das células T em camundongos e tecido humano, encontraram níveis mais baixos de mitofagia. Ao preservar suas mitocôndrias, o fumarato deu às células imunológicas mais energia para combater o câncer. A descoberta de que o fumarato resgata o envelhecimento das células T de perda mitocondrial excessiva e aumenta sua atividade antitumoral, sugere outra maneira de proteger a saúde imunológica.

Implicações amplas para o câncer e envelhecimento

Juntos, essas descobertas esclarecem por que as pessoas com doença de Alzheimer têm menos probabilidade de desenvolver câncer – e como essa proteção pode ser aproveitada. Em vez de atacar tumores diretamente, esta pesquisa aponta para uma nova geração de terapias que recarregam o próprio sistema imunológico.

Uma abordagem é o transplante mitocondrial, oferecendo às células T mais antigas frescas e saudáveis ​​”usinas de energia” para revitalizar sua proteção de combate a doenças. Outra estratégia é manter ou restaurar os níveis de fumarato para preservar as mitocôndrias e aumentar a atividade antitumoral das células T.

As aplicações em potencial para o câncer são amplas. A revitalização das células T transplantando mitocôndrias saudáveis ​​pode fortalecer os tratamentos existentes como a terapia celular CAR-T. O grupo de Ogretmen já apresentou uma patente para essa descoberta, destacando seu potencial como uma nova classe de terapia. Medicamentos ou suplementos à base de fumarato podem estender ainda mais a vida e a energia das células imunes mais antigas, preservando suas mitocôndrias. Estes podem ser usados ​​em conjunto com a imunoterapia para manter a força das células T durante o tratamento.

Além do câncer, essas abordagens podem ajudar a retardar o envelhecimento imune de maneira mais geral. À medida que as mitocôndrias se desgastam naturalmente com o tempo, protegê -las pode ajudar os adultos mais velhos a combater infecções e permanecerem mais saudáveis. Mais aprofundando-se no impacto de dois gumes da versão beta amilóide também pode informar tratamentos futuros para doenças neurodegenerativas, como a de Alzheimer, encontrando maneiras de isolar seus efeitos imunológicos protetores sem prejudicar o cérebro.

Para os ogretmen, os novos resultados destacam o poder do trabalho em equipe, observando a colaboração nos programas de pesquisa de Hollings em biologia do câncer, imunologia e prevenção.

“Este foi um verdadeiro esforço de equipe”, enfatizou. “Estamos orgulhosos das diferentes áreas de especialização que se uniram para fazer essas descobertas. A pesquisa exemplifica como as descobertas em uma área podem abrir portas inesperadas em outra”.