A primeira medição direta de proteínas ligadas à demência abre portas para um melhor diagnóstico e tratamentos futuros

FibrilPaint1 é um rótulo específico para fibrilas de proteínas. (A) Figura representativa de ensaios ThT com agregação TauRD de 20 μM e titulação de 2 a 0,2 a 0,02 μM FibrilPaint1, FibrilPaint2, FibrilPaint3 ou FibrilPaint4 (da esquerda para a direita). Todos os peptídeos diminuem o patamar final de uma maneira dependente da dose. São mostradas triplicatas. N = 3 (B) Esquema da ligação do FibrilPaint às fibrilas com Análise de Dispersão Induzida por Fluxo (FIDA). Se um FibrilPaint se ligar, isso leva a uma espécie maior, que se dispersa mais no FIDA, levando a um aumento no Rh percebido (caixa verde). Se não houver ligação, o Rh permanece igual ao Rh apenas do FibrilPaint (caixa vermelha). (C) Resultados FIDA da ligação do FibrilPaint ao TauRD monomérico ou fibrilar. Média de N = 3 mostrada. (D) Curva de ligação de FibrilPaint1 com fibrilas TauRD tituladas (N = 3, Kd 1,6E−6), ou (E) monômeros N = 3 (N = 3, Kd> 1E−5). (Apenas peptídeo FibrilPaint, azul; monômeros TauRD, roxo escuro; fibrilas TauRD, roxo claro). Crédito: Anais da Academia Nacional de Ciências (2025). DOI: 10.1073/pnas.2502847122

A detecção precoce da doença de Alzheimer chegou um passo mais perto graças a um novo método de medição desenvolvido por químicos da Universidade de Utrecht. Pela primeira vez, eles tornaram o crescimento dos notórios aglomerados de proteínas envolvidos em demências como Alzheimer, Parkinson e Huntington diretamente mensuráveis ​​– até mesmo no sangue.

Os químicos Françoise Dekker, Júlia Aragonès Pedrola e Stefan Rüdiger, juntamente com colegas internacionais, publicaram as suas pesquisas em Anais da Academia Nacional de Ciências.

O principal problema da doença de Alzheimer e de outras formas de demência é que a doença começa muito antes de ser detectada ou diagnosticada. Os primeiros processos prejudiciais que danificam lenta mas continuamente o cérebro ocorrem silenciosamente durante anos. Os pacientes geralmente não apresentam sintomas durante esse período. Entretanto, os primeiros agregados de proteínas prejudiciais que eventualmente levam à demência acumulam-se gradualmente.

Com as técnicas existentes, estas alterações precoces e ocultas são quase impossíveis de detectar. Quando a perda de memória e outros sintomas aparecem, a maior parte do dano já foi feita. Como resultado, o tratamento geralmente começa tarde demais ou tem pouco ou nenhum efeito. Isto também torna extremamente difícil o desenvolvimento de novos medicamentos: quando a intervenção começa, já é tarde demais e é difícil medir qualquer efeito potencial.

‘Paint’ torna as proteínas mensuráveis

Com uma nova técnica que efetivamente “pinta” as proteínas, agora é possível visualizar claramente os primeiros e minúsculos aglomerados de proteínas. Pode até medir o seu comprimento, o que indica o quanto a doença progrediu. Isso significa que o curso da doença pode ser rastreado detalhadamente.

Os químicos de Utrecht Françoise Dekker, Júlia Aragonès Pedrola e Stefan Rüdiger desenvolveram o método em conjunto com colegas da Universidade de Utrecht e de outros institutos de pesquisa.

O método gira em torno de uma família de moléculas projetadas pela equipe de Rüdiger e seus colaboradores, chamada FibrilPaint. Estas moléculas ligam-se exclusivamente às longas estruturas proteicas semelhantes a fios que se acumulam no cérebro dos pacientes com demência. Essas estruturas são conhecidas como fibrilas amilóides.

O FibrilPaint também é fluorescente: emite luz quando estudado com equipamentos de medição especiais. Desta forma, revela o tamanho das fibrilas, desde os primeiros aglomerados minúsculos até estruturas totalmente desenvolvidas. Uma grande vantagem é que o sangue ou o líquido cefalorraquidiano dos pacientes podem ser avaliados diretamente, enquanto normalmente são necessárias extensas etapas de pré-tratamento para medir as proteínas com segurança.

“Já podíamos ver essas fibrilas num microscópio eletrónico, mas este método não é adequado para monitorizar fluidos corporais”, diz Stefan Rüdiger, professor de Química de Proteínas de Doenças na Universidade de Utrecht. “Com o FibrilPaint, agora podemos acompanhar passo a passo seu crescimento na forma líquida.”

Medicamentos contra demência

Os pesquisadores esperam que o FibrilPaint ajude a melhorar o desenvolvimento de medicamentos para demência. “Com a nossa técnica, em breve seremos capazes de monitorizar a progressão da doença com muito mais precisão e determinar se um tratamento é eficaz”, diz Dekker. A equipe já fundou uma start-up chamada NeuroTidal Diagnostics para colocar o FibrilPaint em uso prático. Isso lhes permitirá contribuir para ensaios clínicos de medicamentos para demência.

Para Rüdiger, este é também um marco pessoal. “Há três anos, descrevi a ideia do FibrilPaint quando solicitei uma grande bolsa de pesquisa. Ela foi rejeitada na época por ser muito ambiciosa. Mas perseverei e procurei outras maneiras de desenvolver o FibrilPaint. Chegar a este ponto agora parece um verdadeiro marco.”