A plataforma organoide do fígado humano pode prever a toxicidade de medicamentos imunomediada

Pesquisadores do Centro Médico do Hospital Infantil de Cincinnati, em colaboração com a Roche, desenvolveram uma plataforma de microarranjos organoides de fígado humano de próxima geração que poderia ajudar a prever quais medicamentos podem causar reações imunológicas prejudiciais em algumas pessoas.

O estudo foi publicado online em 26 de setembro de 2025, na revista Ciência Avançada descreve um sistema hepático miniaturizado e totalmente humano, construído a partir de células-tronco e das próprias células imunológicas do paciente – uma nova ferramenta poderosa para descobrir por que algumas pessoas sofrem lesões hepáticas graves e relacionadas ao sistema imunológico devido a medicamentos que de outra forma seriam seguros. A coautora do estudo, Fadoua El Abdellaoui Soussi, Ph.D., e a autora correspondente, Magdalena Kasendra, Ph.D., são membros do Centro de Células-Tronco e Medicina Organóide (CuSTOM) do Cincinnati Children’s.

“Nosso objetivo era criar um sistema humano que capturasse como o fígado e o sistema imunológico interagem nos pacientes”, diz El Abdellaoui Soussi. “Ao integrar a genética específica do paciente e as respostas imunológicas, podemos finalmente começar a explicar por que certos medicamentos causam lesões hepáticas em apenas um pequeno subconjunto de indivíduos”.

Um modelo humano de lesão hepática imunológica

Alguns medicamentos que passam nos testes de segurança precoces ainda podem causar lesão hepática induzida por medicamento idiossincrático (iDILI) – uma reação imunológica rara que pode levar a doenças graves ou mesmo à abstinência do medicamento. Testes de laboratório padrão e modelos animais não conseguem reproduzir esses mecanismos imunológicos complexos e específicos do paciente.

A plataforma recém-desenvolvida preenche essa lacuna combinando organoides hepáticos derivados de células-tronco pluripotentes induzidas (iPSC) com células T CD8⁺ autólogas de cada doador – as células imunológicas responsáveis ​​por atacar tecidos infectados ou danificados. Juntos, eles formam um modelo totalmente humano e imunocompetente que reflete a diversidade genética e imunológica de pacientes reais.

Como prova de conceito, a equipa de investigação recriou a lesão hepática desencadeada pelo antibiótico flucloxacilina, que ocorre apenas em portadores do gene de risco HLA-B*57:01. O modelo reproduziu sinais característicos de toxicidade hepática imunomediada – incluindo ativação de células T, secreção de citocinas e danos aos hepatócitos – correspondendo de perto ao que ocorre em pacientes suscetíveis.

“Nosso objetivo sempre foi trazer a biologia humana para o laboratório de uma forma que fosse escalonável, reproduzível e significativa para os pacientes”, diz Kasendra, que atua como diretor de pesquisa e desenvolvimento na CuSTOM. “Ao vincular a ciência fundamental das células-tronco à toxicologia aplicada, este modelo aproxima a pesquisa organoide mais um passo na transformação da forma como os medicamentos são desenvolvidos e testados.”

Aumentar a inovação em investigação

A plataforma baseia-se no trabalho fundamental liderado pelo coautor do estudo Takanori Takebe, MD, Ph.D., cujo laboratório foi pioneiro em métodos confiáveis ​​para gerar organoides de fígado humano a partir de iPSCs. Ao adaptar essas técnicas em um formato de microarray sem matriz e integrar células imunológicas correspondentes ao paciente, a equipe do CuSTOM Accelerator do Cincinnati Children’s transformou uma inovação de pesquisa em um sistema de toxicologia escalonável e de precisão.

O projeto também demonstra uma forte colaboração com a Roche, cuja experiência em toxicologia translacional foi fundamental para o sucesso do estudo.

“Esta parceria demonstra o poder de combinar a inovação académica com a experiência da indústria”, afirma Adrian Roth, Ph.D., principal diretor científico de Segurança em Cuidados de Saúde Personalizados da Roche. “Juntos estamos construindo modelos humanos preditivos que podem melhorar a segurança dos pacientes e acelerar o desenvolvimento de novos medicamentos”.

Um ecossistema crescente para a medicina organoide

Cincinnati Children’s é líder global em medicina organoide desde 2010, quando seus cientistas criaram os primeiros organoides intestinais humanos funcionais.

Sob a liderança de Kasendra, o Acelerador CuSTOM faz parceria com empresas biofarmacêuticas e de tecnologia para traduzir esses avanços científicos em soluções do mundo real para segurança de medicamentos, medicina de precisão e terapia regenerativa.

O que vem a seguir

A equipe do CuSTOM Accelerator continua trabalhando para automatizar ensaios organoides e permitir triagem de alto rendimento em populações de doadores grandes e geneticamente diversas. Esta próxima fase permitirá aos investigadores capturar todo o espectro da variabilidade humana – um passo essencial para o desenvolvimento de terapias que sejam mais eficazes, inclusivas e personalizadas.

“Este trabalho reflete a visão do CuSTOM – transformar a ciência organoide humana em ferramentas práticas que melhoram a saúde”, diz Kasendra, “Este é apenas o começo – unindo biologia, engenharia e visão clínica, estamos cada vez mais perto de prever como os pacientes reais responderão a novos tratamentos antes mesmo de chegarem à clínica.”

Os co-autores do Cincinnati Children’s e da Universidade de Cincinnati incluíram o co-primeiro autor Michael Brusilovsky, Ph.D., (agora na Sanofi), Emma Buck, MS, (agora na Imanis Life Sciences), W. Clark Bacon, MS, Sina Dadgar, Ph.D., Riccardo Barrile, Ph.D., e Michael Helmrath, MD. Os colaboradores também incluíram especialistas da Genentech, Inc. e Molecular Devices LLC.