A ferramenta genética aprimorada revela mutações ocultas que podem causar câncer

Os pesquisadores refinaram uma poderosa ferramenta de sequenciamento de DNA que pode descobrir mutações ocultas que ocorrem naturalmente em nossos corpos à medida que envelhecemos. No maior estudo até o momento, eles usaram a ferramenta para fornecer informações sobre as primeiras etapas do desenvolvimento do câncer e o papel das mutações no tecido saudável.

O novo estudo, publicado em Naturezafoi liderado por pesquisadores do Wellcome Sanger Institute, em colaboração com o estudo de Twinsuk no King’s College London. Os pesquisadores introduziram uma versão aprimorada do seqüenciamento de nanoros (Nanoseq)-uma técnica de sequenciamento de DNA ultra-precisão.

Ao aplicar nanoseq direcionado a swabs da bochecha e amostras de sangue de mais de 1.000 voluntários, a equipe descobriu uma rica paisagem de mutações em tecidos saudáveis, dando a imagem mais detalhada até agora como os tecidos mudam com o tempo.

À medida que as pessoas envelhecem, suas células adquirem naturalmente mutações de DNA conhecidas como mutações somáticas. A maioria é inofensiva, mas alguns podem fornecer uma vantagem de crescimento, levando a “clones” de células que carregam as mesmas mutações. À medida que se multiplicam, alguns trechos de clones têm o potencial de se tornar o estágio mais antigo no desenvolvimento do câncer, mas também podem contribuir para o envelhecimento e outras doenças.

Embora a detecção de mutações nos tumores seja direta, historicamente, a localização de mutações mais raras nos tecidos normais tem sido extremamente desafiadora. Isso ocorre porque a maioria dos métodos de sequenciamento não tem precisão para distinguir mutações reais de erros em biópsias compostas por milhares de clones, como a maioria das biópsias não invasivas.

Para superar isso, os pesquisadores do Sanger Institute e seus colaboradores refinaram o Nanoseq para que ele possa medir com precisão as taxas de mutação, identificar padrões de mutação e detectar mutações importantes do motorista em qualquer tecido.

Neste novo estudo e pela primeira vez, os pesquisadores usaram o Nanoseq direcionado para analisar amostras humanas não invasivas-swabs de cadeiras-de 1.042 participantes da coorte de Twinsuk, ao lado de 371 amostras de sangue. Os voluntários variaram de 21 a 91 anos e incluíram fumantes e não fumantes, pessoas com diferentes histórias de consumo de álcool e estilos de vida e exposições variadas ao câncer.

Os pesquisadores descobriram mais de 340.000 mutações em células da face, incluindo mais de 62.000 em genes conhecidos por dirigir câncer. Eles identificaram 49 genes sob seleção positiva, o que significa que eles têm mutações que dão às células uma vantagem de crescimento, incluindo muitos genes de câncer bem conhecidos, como o TP53.

O estudo também revelou assinaturas mutacionais claras – padrões de mutações no genoma – ligados ao envelhecimento, tabagismo de tabaco e consumo de álcool. Por exemplo, o tabagismo foi associado a mais mutações no gene Notch1 e mais crescimento de clones mutantes, enquanto o consumo pesado deixou um padrão distinto de alterações no DNA. É importante ressaltar que a maioria dos clones mutados no tecido normal foi muito pequena e não cresceu continuamente com o tempo. Isso sugere que, embora as mutações sejam comuns, a maioria das células mutadas é impedida de se expandir e progredir para o câncer.

Ao combinar a amostragem em larga escala com uma ferramenta de sequenciamento aprimorada e altamente precisa, esta pesquisa fornece a imagem mais detalhada de como os tecidos normais sofrem e evoluem ao longo do tempo. As descobertas abrem a porta para o uso de Nanoseq para medir diretamente como o estilo de vida, o ambiente e os fatores herdados influenciam o DNA.

A versão aprimorada do Nanoseq também está sendo usada mais amplamente e agora é o cavalo de batalha de outras pesquisas sobre câncer e genética humana no Sanger Institute.

Também aparecendo hoje em Natureza, Pesquisadores do Sanger Institute, em colaboração com o estudo de Twinsuk no King’s College London, usaram o Nanoseq para mapear de maneira abrangente como as mudanças prejudiciais do DNA nas células espermáticas podem aumentar em todo o genoma à medida que os homens envelhecem. Ao usar a precisão ultra alta do Nanoseq, eles esperam que isso abra novas oportunidades para estudar como os fatores ambientais e de estilo de vida afetam os riscos genéticos nas gerações futuras.

O Dr. Andrew Lawson, co-primeiro autor do Wellcome Sanger Institute, disse: “Estamos orgulhosos de apresentar o Nanoseq, um novo método que transformou completamente nossa capacidade de estudar mutações somáticas em tecidos normais e doentes. Usamos o Nanoseq para começar a entender os primeiros passos no desenvolvimento do câncer e descubra o papel das mutações somáticas em engrenagens e discussões”

O Dr. Federico Abascal, co-primeiro autor do Wellcome Sanger Institute, acrescentou: “Este é o maior estudo até o momento de como as mutações somáticas se acumulam em um tecido humano, como resultado do envelhecimento, fumo, álcool, sexo biológico e outros fatores de risco. Paisagens mutacionais podem ser usadas um dia como indicadores mensuráveis ​​do risco de câncer, permitindo que mais a intervenção.

O Dr. Pantelis Nicola, co-primeiro autor do Wellcome Sanger Institute, observou: “Embora gerenciar uma coorte tão grande tenha sido um enorme empreendimento, agora que temos ferramentas como o Nanoseq para detectar todos os tipos de mutações somáticas, em breve este estudo será visto como um piloto de estudos epidemiológicos de escala ainda maior”.

O Dr. Iñigo Martincorena, autor sênior do Wellcome Sanger Institute, observou: “Com Nanoseq, somos capazes de medir as consequências genéticas de certos fatores de estilo de vida em tecidos normais, o que significa que podemos entender melhor o porquê e o que eles causam ao câncer. Mutagênico e carcinogênico, e ajudando na descoberta de medicamentos preventivos para o câncer “.