A evolução oculta no esperma aumenta o risco de doenças para crianças à medida que os homens envelhecem

Mudanças genéticas prejudiciais no esperma se tornam substancialmente mais comuns à medida que os homens envelhecem porque alguns são favorecidos ativamente durante a produção de espermatozóides, revelaram novas pesquisas.

Em um estudo publicado em Naturezapesquisadores do Wellcome Sanger Institute, em colaboração com o estudo de Twinsuk no King’s College London, mapearam de maneira abrangente como as mudanças prejudiciais do DNA nas células espermáticas podem aumentar em todo o genoma à medida que os homens envelhecem.

Os resultados criam novas possibilidades para explorar como o estilo de vida e os fatores ambientais podem influenciar os riscos genéticos transmitidos para as gerações futuras.

Ao renovar os tecidos, mutações – mudanças no DNA – podem dar às células uma vantagem competitiva, levando a “clones” de células que carregam as mesmas mutações. Grupos desses clones então se expandem para superar outras células. Ao contrário de mutações nas células comuns ou somáticas, que compõem tecido conjuntivo, ossos e órgãos, mutações nas células de esperma e ovo são transmitidas para a próxima geração de filhos. No entanto, até recentemente, tem sido difícil medir com que fortemente essas mutações são favorecidas nos espermatozóides porque os métodos de sequenciamento de DNA não eram precisos o suficiente.

Em um novo estudo, os pesquisadores usaram o Nanoseq, um método de sequenciamento de DNA ultra-preciso para analisar o esperma de 81 homens saudáveis, com idades entre 24 e 75 anos, com precisão sem precedentes. As amostras de esperma foram coletadas como parte da coorte de Twinsuk, o maior registro gêmeo adulto do Reino Unido, oferecendo uma oportunidade única de estudar variações genéticas em uma população diversificada e bem caracterizada.

Os resultados mostram que cerca de 2% dos espermatozóides de homens com 30 anos transportaram mutações causadoras de doenças, mas isso subiu para 3-5% dos espermatozóides de homens de meia idade (43 a 58 anos) e homens mais velhos (59 a 74 anos). Embora os homens tenham mais probabilidade de filhos fadrões em idade mais jovem, os pesquisadores descobriram que naqueles com 70 anos, 4,5% dos espermatozóides transportam mutações causadoras de doenças. Essa ascensão clara relacionada à idade destaca como os riscos genéticos para os filhos aumentam à medida que os pais envelhecem.

Esse risco é impulsionado não apenas pelo acúmulo constante de mudanças aleatórias no DNA, mas por uma forma sutil de seleção natural que atua nas células produtoras de esperma nos testículos, dando a algumas mutações uma vantagem competitiva durante a produção de espermatozóides.

Os pesquisadores identificaram 40 genes onde certas mudanças no DNA são favorecidas durante a produção de espermatozóides, incluindo muitos ligados a distúrbios neurodesenvolvidos graves em crianças e risco de câncer herdado. Embora 13 genes já tenham sido associados a esse processo, as novas descobertas mostram que ele é muito mais difundido do que o entendido anteriormente, afetando uma ampla gama de genes importantes para o crescimento e o desenvolvimento celular.

Embora a proporção de espermatozóides portadores de mutações nocivas aumente com a idade, nem todas essas mudanças levam a fertilização bem -sucedida ou nascidos vivos. Alguns podem prejudicar a fertilização, o desenvolvimento de embriões ou resultar em perda de gravidez. Mais pesquisas são necessárias para entender exatamente como o ônus crescente das mutações nos espermatozóides se traduz em resultados de saúde para crianças.

Os pesquisadores esperam que a descoberta de como as variações no DNA surjam e sejam moldadas pela seleção no esperma, ajudarão a melhorar a avaliação de riscos reprodutivos e abrir novas oportunidades para estudar como os fatores ambientais e de estilo de vida afetam os riscos genéticos nas gerações futuras.

Em um estudo complementar, também publicado em Naturezacientistas da Harvard Medical School e do Sanger Institute investigaram o mesmo fenômeno de um ângulo diferente, olhando para mutações já passadas para crianças, em vez de medidas diretamente no esperma.

Ao analisar o DNA de mais de 54.000 trios entre pais e 800.000 indivíduos saudáveis, a equipe identificou mais de 30 genes em que as mutações dão às células espermáticas uma vantagem competitiva, incluindo muitos ligados a distúrbios raros do desenvolvimento e câncer, e muitos sobrepostos ao conjunto de genes observados diretamente nos espermatozóides. O estudo constatou que essas mutações podem aumentar as taxas de mutação espermática aproximadamente 500 vezes, o que ajuda a explicar por que alguns distúrbios genéticos raros aparecem quando os pais não carregam as mutações em seu próprio DNA.

Curiosamente, o estudo observa que, como essas mutações são comuns nos espermatozóides, pode parecer que alguns genes causam associação de doenças falsas-positivas devido à taxa de mutação elevada, em vez de a um verdadeiro vínculo da doença. O trabalho destaca como a seleção natural dentro do esperma pode ser observada diretamente no DNA das crianças, influenciando suas chances de herdar certos distúrbios genéticos.

O Dr. Matthew Neville, primeiro autor do Wellcome Sanger Institute, disse: “Esperamos encontrar algumas evidências de seleção que moldam mutações no esperma. O que nos surpreendeu foi o quanto ele aumenta o número de espermatozóides que transportam mutações ligadas a doenças graves”.

O professor Matt Hurles, diretor do Wellcome Sanger Institute e co-autor, acrescentou: “Nossas descobertas revelam um risco genético oculto que aumenta com a idade paterna. Algumas mudanças no DNA não apenas sobrevivem, mas prosperam dentro dos testículos, o que significa que os pais que concerem mais tarde na vida podem, que não se sabe, têm um risco maior de passar uma mutação prejudicial para seus filhos”.

Professor Kerrin Small, co-author and Scientific Director of the TwinsUK study at King’s College London, acknowledged, “We are incredibly grateful to the twins who took part in this study. By working with the TwinsUK cohort, we could include valuable longitudinal samples linked to rich health and genetic information, allowing us to explore how mutations accumulate and evolve with age in healthy individuals. This collaboration highlights the power of large, population-based coortes para promover nossa compreensão do desenvolvimento e herança humana “.

O Dr. Raheleh Rahbari, autor sênior e líder do grupo do Wellcome Sanger Institute, concluiu: “Há uma suposição comum de que, como a linha germinativa tem uma baixa taxa de mutação, é bem protegido. Mas, na realidade, a linha germinativa masculina é um ambiente dinâmico em que a seleção natural pode favorecer mutações prejudiciais, às vezes com as consequências para a próxima geração”.