A combinação de dois medicamentos que combatem o risco cardiovascular também pode ajudar a tratar a doença hepática mais comum

A doença hepática esteatótica associada à disfunção metabólica é a doença hepática mais comum do mundo, afetando cerca de um terço da população adulta. Esse distúrbio é caracterizado pelo acúmulo de gordura nas células hepáticas, que tem consequências hepáticas graves e também está associado a uma alta taxa de mortalidade por doença cardiovascular.

Agora, um estudo da Universidade de Barcelona publicado na revista Pesquisa farmacológica mostra que o pemafibrato e o telmisartan, dois medicamentos já aprovados para outras condições, reduzem efetivamente o acúmulo de gordura em modelos animais de laboratório de doença hepática metabólica.

Além disso, o estudo sugere que essa combinação de medicamentos pode ajudar a reduzir o envolvimento hepático e as complicações cardiovasculares associadas. Esses resultados abrem a porta para o desenvolvimento de tratamentos mais seguros e eficazes para esta doença, para os quais as opções terapêuticas atuais são muito limitadas.

O estudo foi realizado por uma equipe liderada por Marta Alegret, professora da Faculdade de Farmácia e Ciências da Farmácia da UB, o Instituto de Biomedicina da UB (IBUB) e a área de Ciber para a fisiopatologia da obesidade e nutrição (CibeROBN). A pesquisa foi realizada em colaboração com pesquisadores do Instituto de Pesquisa do Hospital Santa Creu I Sant Pau, do Hospital Clínnic de Barcelona, ​​a área de Ciber para doenças cardiovasculares (CIBERCV) e Universidade de Uppsala (Suécia).

Reaproveitulação de drogas, uma estratégia promissora e econômica

Até agora, a maioria dos novos compostos estudados para o tratamento da doença hepática esteatótica associada à disfunção metabólica-formalmente conhecida como doença hepática gordurosa-falhou em ensaios clínicos por vários motivos, incluindo preocupações de segurança. Nesse contexto, o reaproveitamento de medicamentos com um perfil de efeito adverso conhecido e aceitável em humanos é uma estratégia atraente, segura e mais econômica. Esse reposicionamento terapêutico é de particular interesse nos estágios iniciais, geralmente assintomáticos, da doença.

“Nós nos concentramos nessas fases com o objetivo de impedir que a doença progredisse para estágios mais graves. Mas para que um medicamento seja usado nesses estágios iniciais, ele deve ter um bom perfil de segurança em humanos”, explica Alegret. “É por isso que estudamos medicamentos já no mercado de outras patologias, que demonstraram ser muito seguras e podem ter um benefício potencial no tratamento da MASLD”, acrescenta ela.

Especificamente, os pesquisadores analisaram o potencial reaproveitivo contra a MASLD da administração única ou combinada de um medicamento para baixar lipídios (pemafibrato) e um anti-hipertensivo (telmisartan), ambos comercializados-apenas no Japão-para o tratamento de patologias relacionadas a riscos cardiovasculares: hiperlipidemia e hipernioria.

“A mortalidade por causas cardiovasculares é significativa em pacientes com MASLD e, muitas vezes, esses pacientes também têm esses dois fatores de risco juntos”, tensões de Alegret.

Larvas de peixe -zebra, um modelo alternativo para estudar a doença

Para confirmar a eficácia dos medicamentos e explorar seu mecanismo de ação, os pesquisadores os aplicaram a um modelo de rato da doença e, posteriormente, a um modelo larval de peixe -zebra. “Nos últimos anos, o peixe -zebra emergiu como um modelo alternativo interessante que facilita o estudo da fisiopatologia do MASLD e a avaliação dos tratamentos. Esses são modelos mais simples e baratos que permitem que os resultados sejam obtidos mais rapidamente e que, embora não sejam fiéis e fiéis, que não sejam um fisionsious e fiéis, que não sejam os que são fisiológicos, que não são idiotas.

Os resultados mostram que a combinação dos dois medicamentos reverte o acúmulo de gordura no fígado induzido por uma dieta rica em gordura e frutose. Além disso, no modelo de rato, a administração combinada de meia dose de pemafibrato e meia dose de telmisartan foi tão eficaz quanto uma dose completa de qualquer fármaco na redução do acúmulo de gordura.

“A terapia combinada com medicamentos que atua em diferentes vias patogênicas pode ser uma estratégia melhor que a monoterapia, graças a possíveis efeitos sinérgicos e toxicidade reduzida relacionada ao uso de doses mais baixas de cada medicamento”, ressalta Alegret.

A combinação desses dois medicamentos seria benéfica não apenas para a doença hepática, mas também porque “reduz os níveis de pressão arterial e colesterol, e tudo isso resultaria em um menor risco cardiovascular”, afirma ela.

Diferentes mecanismos de redução de lipídios

O estudo também descobriu que cada medicamento funciona por diferentes mecanismos e descreve, pela primeira vez, o papel principal da proteína PCK1 na redução lipídica hepática derivada do telmisartan. “O telmisartan é um medicamento que tem sido usado em outros modelos de masld, mas principalmente em estágios mais avançados da doença, e seus efeitos benéficos foram atribuídos principalmente a efeitos anti-inflamatórios e anti-fibróticos. Mas nos estágios iniciais da doença, ainda não há inflamação ou fibrose, apenas a acumulação lipídica, explica a pesquisadora.

Os pesquisadores descobriram agora que a quantidade de proteína PCK1 no fígado dos animais MASLD foi reduzida e que o tratamento com telmisartan restaurou seus níveis ao normal. “Esse aumento no PCK1 desvia o fluxo de metabólitos da síntese lipídica para a síntese de glicose. Esse aumento na produção de glicose pode ser negativo se a glicose fosse exportada e acumulada no sangue, pois poderia levar ao diabetes, mas percebemos que esse não é o caso”, diz Alret.

Ainda longe da aplicação clínica

Apesar desses resultados promissores, os pesquisadores apontam que, como este é um estudo usando modelos animais, eles ainda estão longe dos pacientes. “Para ser traduzido em um tratamento para pacientes com MASLD, estudos clínicos seriam necessários para mostrar que os benefícios observados nos modelos animais também ocorrem em humanos”, diz Alegret.

De qualquer forma, os resultados levantam novas questões, como se os medicamentos serão igualmente eficazes em estágios mais avançados da doença, quando estiver presente a fibrose. A equipe de pesquisa já está trabalhando em novos estudos em modelos animais de fibrose hepática induzida pela dieta.

“Além disso, desenvolveremos um modelo duplo envolvendo fibrose hepática e doenças cardiovasculares para verificar se a ação benéfica é observada não apenas no fígado, mas também na redução da aterosclerose”, conclui ela.