A combinação de dois medicamentos pode melhorar a terapia do câncer colorretal

O cancro colorretal é um dos tumores mais comuns entre pessoas com mais de 50 anos. Embora se saiba que se desenvolve a partir de pequenas lesões ou pólipos, as suas causas exatas são desconhecidas – apenas alguns fatores de risco são conhecidos – e geralmente é tratado com cirurgia, quimioterapia e radioterapia, ou terapias biológicas. Agora, um estudo da Universidade de Barcelona revela que a combinação de palbociclib e telaglenastat, dois medicamentos com ações complementares, poderá ajudar a melhorar o tratamento clínico deste tipo de cancro, o terceiro mais comum a nível mundial.

O novo estudo pré-clínico, publicado em Oncogeneidentifica pela primeira vez um mecanismo metabólico crítico que explicaria a resistência das células cancerosas ao medicamento palbociclib em modelos de câncer colorretal.

O estudo foi liderado por Marta Cascante, professora do Departamento de Bioquímica e Biomedicina Molecular (Faculdade de Biologia) e membro do Instituto de Biomedicina (IBUB) da UB e da Área CIBER de Doenças Hepáticas e Digestivas (CIBEREHD), e Timothy M. Thomson, investigador do Instituto de Biologia Molecular de Barcelona (IBMD-CSIC) e CIBEREHD e atual diretor do Instituto de Pesquisa Científica e Serviços de Alta Tecnologia do Panamá (INDICASAT).

O artigo, cujos primeiros autores são os investigadores Míriam Tarrado-Castellarnau e Carles Foguet, conta com a participação de investigadores da UB, IBUB e CIBEREHD, do Instituto Francis Crick (Reino Unido) e da Plataforma de Bioinformática do CIBEREHD.

Quando as células cancerosas são resistentes aos medicamentos anticâncer

Palbociclib é um medicamento utilizado no tratamento do câncer de mama avançado que é positivo para a expressão do receptor de estrogênio e negativo para o receptor 2 do fator de crescimento epidérmico humano.

Recentemente, os ensaios clínicos e pré-clínicos do palbociclib foram estendidos a outros tipos de câncer, como o câncer colorretal. Especificamente, pertence a uma classe de medicamentos que podem inibir duas proteínas importantes nas células cancerígenas: as quinases dependentes de ciclina CDK4 e CDK6 (CDK4/6).

Essas proteínas desempenham um papel fundamental na divisão e crescimento celular. Uma vez que este medicamento bloqueia a atividade das proteínas quinases, pode ajudar a retardar ou interromper o crescimento das células cancerígenas.

“Nos últimos anos, foram identificados vários mecanismos de resistência das células cancerígenas aos inibidores da quinase dependentes de ciclina (CDKIs), como a sobreexpressão de reguladores metabólicos como a glutaminase, descrita num estudo anterior do nosso grupo de investigação”, afirma a professora Marta Cascante, investigadora do ICREA Academia e chefe do grupo de investigação em Biologia de Sistemas Integrativos, Metabolómica e Cancro da UB, pioneiro em metabolómica, fluxômica e medicina de sistemas aplicada ao projeto de novas terapias combinadas para medicina personalizada.

“No entanto, ainda não tínhamos determinado se estes mecanismos de resistência eram os alvos terapêuticos mais adequados para combinar com estes inibidores”, observa Míriam Tarrado-Castellarnau.

Nos tumores, o tratamento com palbociclib causa reprogramação metabolômica das células cancerígenas colorretais que sobrevivem ao tratamento. Esta adaptação metabólica, em última análise, melhora o metabolismo da glutamina – um aminoácido com funções essenciais no corpo – e a atividade mitocondrial na célula.

Como parte deste estudo, a equipe analisou a reprogramação metabólica em células de câncer colorretal expostas ao palbociclib, que inibe as quinases 4 e 6 dependentes de ciclina (CDK4/6), e ao telaglenastat, um inibidor seletivo da glutaminase (enzima que catalisa a conversão de glutamina em glutamato e tem expressão alterada em processos tumorais).

Os resultados revelam que um tratamento combinado com palbociclib e telaglenastat “previne o processo de reprogramação metabólica das células cancerígenas que sobrevivem aos tratamentos anticancerígenos com o primeiro medicamento”, afirma a professora Marta Cascante.

Um efeito sinérgico contra a proliferação tumoral

“O palbociclib e o telaglenastat induzem respostas metabólicas complementares, tornando-os particularmente adequados para neutralizar a reprogramação metabólica causada pelo outro medicamento. Tarrado e Carles Foguet.

“Concluindo, acreditamos que estas descobertas justificam uma proposta promissora para o uso desta combinação de medicamentos em ambientes clínicos”, escreve a equipe.