Como uma única proteína reporta células de leucemia para alimentar seu crescimento

As células cancerígenas são implacáveis ​​em sua busca para crescer e dividir, geralmente religando seu metabolismo e modificando o RNA para ficar um passo à frente. Agora, pesquisadores do Centro de Câncer Compreensivos da UCLA Health Jonsson identificaram uma única proteína, IGF2BP3, que vincula esses dois processos em células de leucemia. A proteína muda como as células quebram o açúcar, favorecendo uma via de energia rápida, mas ineficiente, além de alterar as modificações de RNA que ajudam a produzir as proteínas que as células de leucemia precisam sobreviver e multiplicar.

A descoberta, publicada em Relatórios de células. Compreender essa conexão pode abrir caminho para novas terapias destinadas a cortar as vias de energia e sobrevivência das quais as células cancerígenas dependem.

“Esperávamos que o IGF2BP3 pudesse controlar o RNA, mas o que não estávamos esperando era o quão fortemente ele também reformulou o metabolismo”, disse Dinesh Rao, professor de patologia e medicina de laboratório da Escola de Medicina David Geffen da UCLA e autor sênior do estudo.

“Essa conexão não havia sido vista antes e poderia ser crítica para a maneira como as células cancerígenas obtêm sua vantagem. Ao descobrir esse link, agora temos uma imagem mais clara de como a leucemia se sustenta. Se pudermos bloquear essa religação, poderemos cortar o suprimento de energia e as células cancerígenas de sobrevivência dependem”.

Rao e seu laboratório estudam IGF2BP3 há quase uma década e descobriram que é essencial para a sobrevivência das células da leucemia. A proteína pertence a uma família de proteínas de ligação ao RNA que normalmente são ativas apenas nos estágios iniciais do desenvolvimento humano. Após o nascimento, sua atividade se desloca em grande parte, mas em alguns tipos de câncer – incluindo leucemia, tumores cerebrais, sarcomas e câncer de mama – o IGF2BP3 alterna novamente.

A equipe mostrou anteriormente que o IGF2BP3 é essencial para um subtipo especialmente agressivo de leucemia linfoblástica aguda pediátrica. Os ratos projetados para não ter a proteína foram resistentes ao desenvolvimento de leucemia, mas permaneceram saudáveis, sugerindo que o IGF2BP3 está exclusivamente ligado à biologia do câncer. A religação do metabolismo celular tem sido um foco central na pesquisa do câncer, e a equipe de Rao começou a explorar se o IGF2BP3 também molda como as células da leucemia processam a energia.

Para entender como o IGF2BP3 influencia esses processos, Rao e sua equipe usaram uma tecnologia especializada chamada ensaio de cavalo -marinho, que mede como as células usam oxigênio e produzem ácido, essencialmente colocando células “em uma esteira” para ver como elas queimam energia.

Eles descobriram quando as células da leucemia foram retiradas do IGF2BP3, sua via de energia preferida, a glicólise, caíram acentuadamente. A glicólise é uma maneira rápida, mas desperdiçada, de quebrar o açúcar, geralmente favorecido pelas células cancerígenas porque produz os blocos de construção necessários para se multiplicar.

Outras experiências rastrearam como o açúcar estava sendo processado dentro da célula. A equipe descobriu que os níveis de S-adenosil metionina, ou SAM, uma molécula crítica que doa etiquetas químicas usadas para modificar o RNA, caiu dramaticamente sem IGF2BP3. Como resultado, o número de marcas de metilação do RNA também diminuiu, revelando que o IGF2BP3 não apenas regulamenta os genes, mas também renova o metabolismo de maneiras que voltam ao controle do RNA.

Como um passo final, os pesquisadores usaram ratos especialmente projetados que não tinham o gene IGF2BP3. Quando reintroduziram a versão humana da proteína, as mudanças no metabolismo e na regulação do RNA retornaram, confirmando o papel central do IGF2BP3 na condução desses processos.

“Esses experimentos revelaram uma reação em cadeia”, disse o Dr. Gunjan Sharma, um estudioso de pós -doutorado no laboratório RAO. “Quando removemos o IGF2BP3, ele não mudou apenas a maneira como as células usavam energia. Também interrompeu seu equilíbrio químico e a maneira como seu RNA foi regulamentado. Foi assim que percebemos que o IGF2BP3 vincula o metabolismo e o controle de RNA na leucemia”.

Os resultados sugerem que o IGF2BP3 permite que as células da leucemia adotem uma via metabólica menos eficiente, não porque fornece mais energia, mas porque fornece blocos de construção e modificações de RNA que reforçam a sobrevivência das células cancerígenas.

“De certa forma, o IGF2BP3 é um planejador diretor”, explicou Sharma. “Ele renova o uso de energia e o controle de RNA para manter as células de leucemia crescendo onde as células normais não faria”.

Embora o estudo tenha se concentrado na leucemia, os pesquisadores acreditam que as implicações podem se estender a muitos outros cânceres.

“Embora a leucemia seja o modelo em que estamos vendo isso com mais clareza, a mensagem mais ampla é que as células cancerígenas em geral podem estar usando estratégias semelhantes”, disse Rao, que é membro do Centro de Câncer da UCLA Health Jonsson e do Eli e Eduthe Center of Regenerative Medicine and STEM Cell na UCLA. “Isso significa que as idéias de nossa pesquisa podem eventualmente nos ajudar a projetar terapias que têm como alvo não apenas leucemia, mas também outros cânceres que exploram os mesmos caminhos”.

Altos níveis de IGF2BP3 também podem servir como um biomarcador, observou os pesquisadores, ajudando a identificar cânceres que podem responder a terapias que interrompem as modificações de RNA ou a produção de SAM. O laboratório de Rao está agora testando pequenas moléculas que bloqueiam o IGF2BP3, com as estratégias mais promissoras que provavelmente emparelham esses inibidores com medicamentos que interferem no metabolismo do câncer.