Como os vermes microscópicos estão ajudando a encontrar novos medicamentos para doenças raras

A nova pesquisa do MRC Laboratory of Medical Sciences (LMS) fornece um método poderoso e escalável para encontrar tratamentos para doenças genéticas raras usando pequenos vermes transparentes.

O estudo, liderado pelo Dr. André Brown e o grupo fenômico comportamental no LMS, é publicado em BMC Biologia. Representa um passo para resolver um grande desafio na medicina: como desenvolver tratamentos para milhares de doenças genéticas raras que atualmente não possuem. O trabalho se baseia em um estudo anterior publicado no início deste ano em eLifee juntos eles marcam uma mudança na maneira como podemos modelar essas doenças e testar possíveis tratamentos em escala.

O paradoxo raro de doenças

Doenças raras podem ser individualmente incomuns, mas juntos eles afetam milhões de pessoas em todo o mundo. Com mais de 7.000 distúrbios genéticos raros conhecidos, menos de 10% aprovaram tratamentos. Um dos principais obstáculos? Economia.

O desenvolvimento de um novo medicamento a partir do zero normalmente leva 10 anos e custa cerca de US $ 2,5 bilhões. Para doenças que afetam apenas alguns pacientes, o investimento farmacêutico tradicional simplesmente não aumenta. Isso deixa famílias de doenças mais raras com pouco mais que um diagnóstico e nenhum caminho claro a seguir.

Uma alternativa escalável: avatares de minhocas

Entre em Caenorhabditis elegans, um minúsculo verme nematóide com poder surpreendente. Usando esse organismo microscópico, os pesquisadores agora podem criar rapidamente “avatares” genéticos de doenças raras – vasculhas projetadas para transportar as mesmas mutações genéticas que os pacientes humanos.

Os modelos de doenças do Worm não são novos, mas o que diferencia esse último trabalho é a abordagem sistemática e de alto rendimento que a equipe desenvolveu. Usando ferramentas avançadas de imagem e rastreamento de comportamento, eles agora podem quantificar diferenças sutis de movimento nos vermes mutantes-o que eles chamam de “impressões digitais comportamentais”-e usam essas assinaturas para testar o efeito de centenas de medicamentos existentes.

Isso é particularmente benéfico porque muitas doenças raras afetam o sistema nervoso, o que significa que muitas vezes existem fenótipos comportamentais, não apenas fenótipos de desenvolvimento, que são mais difíceis de ver ao olho.

Por que reaproveitar medicamentos?

Em vez de começar do zero, os pesquisadores estão focados em reaproveitar os medicamentos existentes – já demonstrados como seguros em humanos. Isso acelera drasticamente o caminho para a clínica.

Não é apenas teórico. O medicamento Epalrestat chegou de um modelo de worm a um ensaio clínico de Fase III em apenas cinco anos, por uma fração do custo típico – provavelmente US $ 5 milhões. Outro composto, Ravicti, seguiu uma trajetória semelhante após ser identificado em uma tela inicial de worm.

O que há de novo no estudo mais recente?

Enquanto o primeiro estudo, publicado em eLife Em janeiro, focado nos nocautes de genes – complicando completamente certos genes – o último artigo leva as coisas um passo adiante. Introduz mutações específicas do paciente nos vermes, imitando as alterações exatas de DNA encontradas em indivíduos com condições ultra-raras.

“Esses modelos estão mais próximos do que realmente está acontecendo nos pacientes”, explica André. “E mostramos que nosso método de fenotipagem comportamental funciona em uma ampla gama desses modelos”.

O objetivo da equipe agora é estender essa abordagem a milhares de doenças.

A promessa é enorme. A equipe acredita que, com investimento suficiente, seria possível criar avatares de minhocas para todas as doenças raras com um gene conservado e rastrear sistematicamente medicamentos existentes para efeitos terapêuticos.

A longo prazo, isso pode significar acesso mais rápido e mais barato a tratamentos para famílias que atualmente não têm opções.

“É uma abordagem diferente para a modelagem de doenças – mais atenciosa, mais rápida e mais escalável. Ainda temos muito a aprender, e nem todo modelo levará a um tratamento”, diz André “, mas agora sabemos que é possível fazer isso sistematicamente. Essa é uma nova oportunidade”.