A barreira hematoencefálica permanece resiliente no modelo de doença de Alzheimer amplamente utilizado, desafiando suposições anteriores

Uma equipe de cientistas do Texas Tech University Health Sciences Center (TTUHSC) publicou novas evidências sugerindo que o escudo protetor do cérebro-conhecido como a barreira hematoencefálica (BBB)-permanece amplamente intacta em um modelo de camundongo comumente usado da doença de Alzheimer. A descoberta desafia as suposições de longa data de que a doença de Alzheimer faz com que o BBB “vaze”, potencialmente remodelando como os pesquisadores pensam sobre a administração de medicamentos para a doença.

O estudo, publicado em 23 de julho em Fluidos e barreiras do CNSfoi conduzido por uma equipe de pesquisa do Departamento de Ciências Farmacêuticas e do Centro de Descoberta de Medicamentos Cérebros da Escola de Farmácia Jerry H. Hodes, da TTUHSC, em Amarillo e da Escola de Pós -Graduação em Ciências Biomédicas da TTUHSC. Ulrich Bickel, MD, foi o principal investigador e autor sênior, e Ehsan Nozohouri, assistente de pesquisa de pós -graduação da TTUHSC, foi o principal autor. Os co-autores incluem os pesquisadores de pós-graduação da TTUHSC, Behnam Noorani, Dhavalkumar Patel, Yeseul Ahn e Sumaih Zoubi.

A doença de Alzheimer é conhecida por perda de memória e declínio cognitivo. No cérebro, é marcado por placas amilóides-beta e emaranhados de tau. Por décadas, os cientistas também debateram se a doença de Alzheimer danifica o BBB – as células endoteliais fortemente ligadas que revestem a superfície interna dos vasos sanguíneos cerebrais que atuam como um portão de segurança, bloqueando substâncias nocivas enquanto deixam nutrientes essenciais por transportadores específicos.

“O BBB exclui 99% das moléculas grandes, como proteínas e mais de 95% dos menores, incluindo muitos medicamentos”, explicou Nozohouri. “É por isso que entender se permanece intacto no Alzheimer é fundamental, especialmente para desenvolver tratamentos eficazes”.

Para explorar essa pergunta, Nozohouri e colegas usaram camundongos TG2576, um modelo bem estudado da doença de Alzheimer que forma placas amilóides. A equipe injetou os ratos com uma molécula de teste inofensiva, [¹³C₁₂]A sacarose, que normalmente atravessa o BBB muito mal. Utilizando ferramentas analíticas altamente sensíveis (cromatografia líquida com espectrometria de massa em tandem, ou LC-MS/MS) e métodos avançados de amostragem de tecido (microdissecção a laser), eles rastrearam se a sacarose vazou em diferentes regiões cerebrais. Suas principais descobertas incluem:

• Nenhum grande vazamento detectado: os níveis de sacarose no cérebro permaneceram extremamente baixos nos ratos Alzheimer e de controle saudável, tanto em idades jovens quanto em idades, sugerindo uma barreira intacta.
• Estável entre as regiões: regiões cerebrais críticas envolvidas na memória e cognição não mostraram diferenças entre os grupos.
• Estrutura preservada: Mesmo em torno de placas amilóides, proteínas de junção apertadas – as células BBB de vedação “argamassa” juntas – permaneceram principalmente não afetadas.

Juntos, esses resultados indicam que, embora pequenas alterações localizadas possam ocorrer perto de placas, o BBB como um todo mantém sua função protetora nesse modelo.

“Nossas descobertas desafiam a suposição de vazamento generalizado da BBB na doença de Alzheimer”, disse Nozohouri. “Isso significa que as estratégias de administração de medicamentos podem precisar ser projetadas com o entendimento de que a barreira não está amplamente comprometida”.

Enquanto o modelo de mouse TG2576 fornece informações valiosas, o Nozohouri enfatizou a necessidade de modelos adicionais que repliquem mais de perto a fisiologia humana. Existem medicamentos conhecidos como anticorpos monoclonais que foram aprovados pelo FDA e mostram alguma capacidade de diminuir o declínio da cognição.

Como um próximo passo em sua pesquisa, Nozohouri disse que a equipe pode estudar a versão de roedores dos anticorpos monoclonais aprovados para determinar se há algum vazamento possível causado por microhemorragias ou inchaço cerebral que potencialmente poderia causar o vazamento na barreira do sangue no sangue.

“Ainda temos muito a aprender sobre como a doença de Alzheimer afeta as defesas do cérebro”, disse ele. “Nosso objetivo final é prever melhor como as drogas se comportam em pacientes, para que possamos projetar terapias que realmente funcionam”.