Regeneração do nervo periférico impulsionado por centenas de moléculas de RNA desconhecidas

Ao contrário do cérebro e da medula espinhal, as células nervosas periféricas, cujas extensões longas atingem a pele e os órgãos internos, são capazes de regenerar após lesão. É por isso que as lesões no sistema nervoso central são consideradas irreversíveis, enquanto os danos aos nervos periféricos podem, em alguns casos, curar, mesmo que levem meses ou anos. Apesar das décadas de pesquisa, os mecanismos por trás da regeneração do nervo periférico permanecem apenas parcialmente entendidos.

Em um novo estudo publicado em Célulapesquisadores do laboratório do Prof. Michael (Mike) Fainzilber no Instituto de Ciências Weizmann descobriram que uma família de centenas de moléculas de RNA sem função fisiológica conhecida é essencial para a regeneração nervosa.

Notavelmente, o estudo mostrou que essas moléculas podem estimular o crescimento não apenas no sistema nervoso periférico de camundongos, mas também em seu sistema nervoso central. Esses achados podem abrir caminho para novos tratamentos para uma variedade de lesões nervosas e doenças neurodegenerativas.

Para um nervo periférico regenerar, ele deve manter a comunicação entre o corpo celular do neurônio e sua longa extensão – o axônio – que em humanos pode atingir mais de um metro de comprimento. Em uma série de estudos nas últimas duas décadas, o laboratório de Fainzilber revelou componentes-chave dessa comunicação: proteínas que agem como correios postais, fornecendo instruções para a produção de fatores de controle de crescimento e outras proteínas, do corpo celular ao axônio.

Esses correios moleculares também ajudam a avaliar a distância entre o corpo celular e a ponta do axônio, permitindo que o neurônio module seu crescimento de acordo. No entanto, uma questão central permaneceu: o que desencadeia o crescimento regenerativo após a lesão e por que isso não acontece nas células do sistema nervoso central?

No novo estudo, o Dr. Indrek Koppel, do Fainzilber’s Lab, em colaboração com o Dr. Riki Kawaguchi, da Universidade da Califórnia, Los Angeles (UCLA), examinou um tipo específico de expressão gênica nos nervos periféricos dos ratos após lesão. Os pesquisadores ficaram surpresos ao descobrir que um dia após os danos, os neurônios aumentaram a expressão de uma família inteira de sequências genéticas curtas chamadas b2-sines, cujo papel era anteriormente desconhecido.

Essas seqüências não codificam nenhuma proteínas e, como são conhecidas por “pular” ao redor do genoma, o que significa que elas podem aparecer no lugar ou na hora erradas, elas têm uma má reputação. Mas os pesquisadores descobriram que, após a lesão, os neurônios começaram a expressar muitos transcritos de RNA-B2-Sine, paralelamente aos outros processos que preparam a célula para regeneração e reparo.

No entanto, B2-sine é uma família enorme, compreendendo cerca de 150.000 sequências espalhadas pelo genoma do mouse. A análise inicial não pôde determinar qual deles foi responsável pela promoção do crescimento.

O Dr. Eitan Erez Zahavi, também do laboratório de Fainzilber, que liderou o novo estudo ao lado de Koppel, usou ferramentas de bioinformática para identificar 453 sequências de segmento B2 que são altamente expressas após lesões, promovendo o crescimento do nervo. Colaborando com equipes de pesquisa internacional, os cientistas mostraram que essa superexpressão após a lesão é exclusiva das células nervosas periféricas e não ocorre no sistema nervoso central.

Os leads de periferia, o centro segue

Os pesquisadores então testaram se os sides B2 das células nervosas periféricas também poderiam estimular o crescimento neuronal no sistema nervoso central. Eles induziram neurônios da retina em camundongos para superexpressar as moléculas de RNA do tipo B2-sine e observaram regeneração mais rápida após lesão.

Um experimento semelhante no córtex motor de camundongo-a região do cérebro que controla o movimento muscular por meio de axônios longos que projetam na medula espinhal-apresentou que os neurônios que expressavam altos níveis de sino B2 também regeneravam mais rápido que os neurônios de controle.

“Ainda não existem tratamentos eficazes para acelerar o crescimento e a regeneração das células nervosas”, observa Fainzilber. “Embora a aceleração de crescimento observada em nosso estudo ainda não seja suficiente para lidar com a paralisia clínica, é definitivamente significativa. É claro que o caminho da pesquisa básica para a aplicação clínica é longa e devemos garantir que o aprimoramento dos mecanismos de crescimento não aumente, por exemplo, o risco de câncer”.

Um mistério final permaneceu: como as moléculas de RNA-sides B2 realmente promovem a regeneração?

Com a ajuda do grupo do Prof. Alma L. Burlingame na Universidade da Califórnia, em São Francisco, os pesquisadores descobriram que esses RNAs promovem uma ligação física entre os “correios moleculares que transportam instruções para produzir proteínas associadas ao crescimento e os ribossomos que leem essas instruções e as executam. Isso significa que a produção dos fatores críticos ocorre mais perto do corpo celular, e não da ponta do axônio. Os pesquisadores acreditam que isso sinaliza ao neurônio que é “muito pequeno”, desencadeando uma resposta de crescimento.

“Existem mais de um milhão de seqüências chamadas elementos ALU no genoma humano, o equivalente humano dos sides B2 em ratos”, diz Fainzilber. “Essas moléculas foram demonstradas anteriormente como se ligam a ribossomos e correios de correio, mas por que isso acontece era desconhecido. Agora estamos tentando determinar se ALU ou outros elementos de RNA não codificantes estão envolvidos na regeneração nervosa em humanos”.

“A recuperação de lesões no nervo periférico, ou de doenças sistêmicas como diabetes que afetam esses nervos, pode ser muito lento”, acrescenta.

“É por isso que agora estamos testando uma terapia que pode acelerar a regeneração, imitando a atividade do sexo B2. Essa terapia envolve pequenas moléculas que conectam os correios aos ribossomos, mantendo-os próximos ao corpo de células nervosas, promovendo um crescimento mais rápido. Estamos conduzindo essa pesquisa em colaboração com a unidade de Bina de Weizmann para a pesquisa em gestão precoce com potencialmente potencialmente.

Além de promover a regeneração do nervo periférico, o novo estudo também sugere uma perspectiva ainda mais ampla: a regeneração no sistema nervoso central. “Atualmente, estamos trabalhando com a UCLA em um estudo mostrando que o mecanismo que descobrimos que desempenha um papel na recuperação do AVC nos modelos de camundongos”, diz Fainzilber.

“Além disso, estamos colaborando com a Universidade de Tel Aviv, a Universidade Hebraica e o Sheba Medical Center para estudar seu possível papel na ELA, uma doença neurodegenerativa progressiva. As condições neurodegenerativas afetam muitos milhões de pessoas em todo o mundo. Enquanto o caminho a seguir é longo, eu realmente espero que um dia consiga aproveitar nosso mecanismo de regeneração recém -descoberto para tratá -los”.