Os pesquisadores discutem um RNA renal protetor que poderia transformar o tratamento da doença

Guoping Li, Ph.D., do Departamento de Anestesia, Cuidados Críticos e Medicina da Dor no Hospital Geral de Massachusetts, é o principal autor, e Saumya Das, MD, Ph.D., do Centro de Pesquisa Cardiovascular do Hospital Geral de Massachusetts, é o autor sênior de um artigo publicado no Ciênciaintitulado “Um pequeno RNA derivado de TRNA responsivo à hipóxia confere proteção renal por autofagia de RNA”.

Nesta entrevista, eles discutem seu trabalho.

Como você resumiria seu estudo para um público leigo?

As células contêm moléculas auxiliares chamadas RNAs de transferência (TRNAs), que carregam blocos de construção (aminoácidos) para produzir proteínas. Esses TRNAs podem ser divididos em pedaços menores chamados RNAs derivados de tRNA (tsrNAs ou TDRs) que têm novos empregos-para ajudar as células a lidar com o estresse e as situações desafiadoras.

Neste estudo, focamos em um TDR específico, chamado tRNA-ASP-GTC-3’TDR, que se torna mais abundante durante o estresse. O tRNA-ASP-GTC-3’TDR está presente na linha de base nas células renais e aumenta em resposta a sinais de estresse relacionados à doença na cultura de células e a vários modelos de camundongos de doenças renais. É importante ressaltar que seus níveis também são mais altos em condições humanas, como pré -eclâmpsia e doença renal precoce.

O tRNA-ASP-GTC-3’TDR ajuda a proteger as células renais, regulando um processo crítico chamado autofagia, onde as células quebram e reutilizam suas próprias partes. O bloqueio de tRNA-asp-gtc-3’tdr em modelos de doenças renais levou a mais danos nos rins, incluindo morte celular, inflamação e cicatrizes.

Para testar se aumentar esse TDR poderia ajudar, desenvolvemos uma maneira de aumentar seus níveis nos rins de camundongo. Os ratos tinham mais proteção renal com menos cicatrizes, inflamação e lesão quando esse TDR estava presente em níveis mais altos.

Também aprendemos que a forma dobrada exclusiva do TDR, chamada G-quadruplex, é essencial para seu efeito protetor. Essa forma ajuda a se ligar a proteínas que gerenciam a autofagia, tornando -o um novo alvo em potencial para tratamentos de doenças renais no futuro.

Qual pergunta você estava investigando?

Procuramos determinar a regulação e a função do novo tRNA-asp-gtc-3’tdr que aumenta acentuadamente com o estresse em diferentes tipos de células e é expresso em altos níveis na linha de base nos tecidos e células metabolicamente ativos.

Quais métodos ou abordagem você usou?

Desenvolvemos novas ferramentas para avaliar sua biogênese, reagentes para silenciar essa molécula seletivamente usando abordagens de aprendizado de máquina e entregar/aumentar seus níveis. Essas ferramentas permitem o controle preciso de seus níveis para investigar seu papel e potencial terapêutico nos modelos de cultura e doenças celulares.

O que você encontrou?

Descobrimos que a homeostase celular responsiva a hipóxia-resposta mantém a homeostase celular nas células renais, regulando o fluxo autofágico e desempenha um papel fundamental na resposta ao estresse. Os níveis de tRNA-ASP-GTC-3’TDR aumentaram agudamente em modelos animais e culturas de células humanas para melhorar o fluxo autofágico e proteger contra lesão celular, inflamação e fibrose.

Quais são as implicações?

Identificamos uma molécula promissora de RNA que poderia ser terapeuticamente direcionada para tratar pacientes com doenças renais, como doença renal crônica.

Quais são os próximos passos?

Estamos desenvolvendo plataformas e ferramentas para estudar o potencial terapêutico desse TDR em doenças renais e cardíacas. Essas novas ferramentas ajudarão a determinar a segurança, a durabilidade e qualquer toxicidade dos tratamentos. Além disso, estamos desenvolvendo ferramentas de edição de RNA baseadas em Cas13 para aprimorar a expressão do TDR endógeno, uma maneira muito mais eficiente de manipular o TDR da própria célula.