Os cientistas tratam doenças genéticas raras com molécula de designer

Pequenas bolhas de gordura que transportam terapia genética repararam com sucesso o DNA nos pulmões e fígado de animais com deficiência de antitripsina alfa-1-um salto promissor no tratamento de humanos com essa rara doença herdada.

Em um artigo publicado na revista Biotecnologia da naturezaPesquisadores do Centro Médico da UT Southwestern introduziram nanopartículas lipídicas – esferas gordurosas e gordurosas frequentemente 100.000 vezes menores que a espessura de um pedaço de papel – que procuram e entram nas células pulmonares e hepáticas. Isso é significativo porque as nanopartículas lipídicas tendem a se reunir naturalmente no fígado versus outros órgãos e tecidos.

Em camundongos geneticamente modificados com uma mutação causando deficiência de antitripsina alfa-1, essas nanopartículas lipídicas seletivas direcionadas a órgãos forneceram uma carga útil de terapia genética curativa, corrigindo cerca de 40% das células hepáticas e 10% das células pulmonares afetadas pela doença. Isso também reduziu os níveis de uma proteína anormal associada à condição genética em mais de 80%.

“[The researchers] estão obtendo resultados que não foram obtidos antes “, disse o Dr. Terence Flotte, um pulmonologista pediátrico e reitor da Universidade de Massachusetts, a escola de medicina de Chan, que não estava envolvida no estudo.” Parece muito convincente para mim “.

Uma nova abordagem

A deficiência de antitripsina alfa-1 é um distúrbio genético que prejudica os pulmões, o fígado ou às vezes ambos. Cerca de 80.000 a 100.000 pessoas nos EUA têm, tudo por causa de mutações no gene Serpina1.

Esse gene normalmente produz a antitripsina alfa-1, uma proteína produzida no fígado que viaja pelo sangue até os pulmões para protegê-los da elastase de neutrófilos, uma enzima liberada durante a inflamação e a infecção. Mas quando a proteína está ausente ou deformada por uma mutação serpina1, o que faz com que ela se agrupe no fígado, em vez de alcançar os pulmões, a elastase de neutrófilos corre selvagem e começa a comer no tecido pulmonar saudável.

Tratamentos como terapia de aumento, que aumentam os níveis de proteína com plasma de doadores saudáveis, podem aliviar os sintomas, mas não há cura para a deficiência de antitripsina alfa-1. Hoje, os cientistas procuram terapia genética como uma nova abordagem promissora.

É aqui que entra as nanopartículas lipídicas. Esses sucessores modernos dos lipossomas descobertos na década de 1960 podem ser carregados com quase qualquer tipo de carga, desde vacinas (como covid-19) a medicamentos para quimioterapia e antibióticos. Mas quando se trata de terapias genéticas, um dos maiores desafios é dirigir as nanopartículas lipídicas para as células certas que precisam de reparo.

O fígado-que lida com a criação, quebra e armazenamento de gordura-geralmente intercepta essas partículas gordas, que naturalmente gravitam no órgão esponjoso e marrom avermelhado e são absorvidas por suas células, conhecidas como hepatócitos.

Descobrir como criar uma nanopartícula lipídica que pode se casar com outros órgãos e tecidos é um quebra -cabeça Daniel Siegwart, professor de engenharia biomédica da UTSW, está tentando resolver desde que chegou a Dallas há mais de uma década do Instituto de Tecnologia de Massachusetts.

“Quando entrei [UTSW] Em 2012, escrevi os cinco principais desafios do meu campo em um quadro branco “, disse Siegwart, que liderou o estudo.” Um desses problemas foi que todas as nanopartículas se acumulam no fígado. É ótimo para a doença hepática, mas vai impedir as terapias para todo o resto. “

Trava e chave

As nanopartículas lipídicas possuem peças moleculares especiais em suas superfícies que se prendem às estruturas correspondentes em uma célula, como uma chave girando em uma trava. Depois que eles se conectam, a célula puxa a nanopartícula para dentro.

Siegwart e seus colegas pensaram que mudar as partes moleculares para se ajustar a um órgão ou célula específico seria a solução para as nanopartículas se encolher no fígado. Durante vários anos de experimentação, eles chegaram a uma receita para nanopartículas lipídicas que poderiam atingir órgãos seletivos.

As nanopartículas lipídicas, disse Siegwart, são tipicamente feitas de quatro lipídios. Um é um aminolipídeo ionizável que agarra a carga genética e o libera dentro das células. Outro é o colesterol. Um terceiro é um fosfolipídeo, emprestado desde os primeiros dias dos lipossomas. E o quarto é um polietileno glicol-lipídeo, que ajuda a manter as partículas estáveis e melhora a maneira como elas viajam pelo corpo. A razão desses componentes afeta o tamanho, a forma, a carga e a estabilidade da partícula.

Juntos, as nanopartículas feitas com esses quatro lipídios ainda foram para o fígado. Mas os pesquisadores descobriram que se acrescentaram um quinto lipídio-o SIGWART o chama de Dori (seu nome químico real é um bocado de 74 caracteres)-seria um espaço direto para os pulmões, ignorando inteiramente o fígado, disse ele.

Para testar o quão bem essas nanopartículas lipídicas seletivas de órgãos funcionavam no caso de deficiência de antitripsina alfa-1, Siegwart e seus colegas carregaram os minúsculos correios de gordura com um editor de base que corrige uma variante do single de serpina mutada, chamado Z. Os editores de base são um código de texto.

Camundongos jovens geneticamente projetados para ter deficiência de antitripsina alfa-1 foram injetados com as nanopartículas lipídicas que direcionam o fígado e o pulmão. Depois de algumas semanas, Siegwart e seus colegas examinaram o fígado e os pulmões dos ratos e descobriram que, notavelmente, cerca de 40% de suas células hepáticas foram corrigidas, bem como 10% de suas células pulmonares, particularmente aquelas que reparam os pulmões e produzem um lubrificante chamado surfactante.

“Descobrimos que o nível de correção levou a 80% de restauração do fígado normal e cerca de 90% de restauração dos pulmões”, disse Siegwart.

Pavimentando planos futuros

O estudo ocorre quando a Biotech Beam Therapeutics, com sede em Boston, anunciaram dados iniciais em março de um ensaio clínico em estágio inicial para sua terapia gene de deficiência de antitripsina alfa-1.

Chamada Beam-302, essa terapia genética tem como alvo a mutação do gene Serpina1 no fígado, corrigindo-a para que o órgão possa produzir antitripsina alfa-1 corretamente dobrada, em vez de Miss Happen,.

“A teoria deles é que é tudo o que você precisa para tratar o fígado e o pulmão [in alpha-1 antitrypsin deficiency]”Disse Flotte da UMass Chan Medical School.” Há também um corpo de evidência acumulado … que algum elemento da doença pulmonar ocorre porque a antitripsina alfa-1 mutante feita ali nos pulmões é prejudicial “.

Nanopartículas lipídicas de direcionamento de órgãos seletivos podem oferecer uma maneira de tratar a condição genética nos pulmões e no fígado, disse Flotte. Mas são necessárias mais pesquisas para entender quanto tempo essas correções durarão-em ratos de Siegwart, os efeitos de edição de genes persistiram por 32 semanas-e quão eficaz essa abordagem pode ser em outros animais. Por exemplo, em furões com deficiência de antitripsina alfa-1, os cientistas podem executar alguns dos mesmos testes feitos em humanos.

Siegwart disse que ele e seus colegas esperam explorar outros modelos animais no futuro. Enquanto isso, ele está empolgado com o potencial de usar nanopartículas lipídicas de órgãos seletivos para combater outras doenças genéticas, incluindo fibrose cística e discinesia ciliar primária, um distúrbio raro que afeta as pequenas estruturas semelhantes a cabelos que revestem as vias aéreas.

Pessoas nascidas com discinesia ciliar primária são propensas a infecções respiratórias crônicas e podem ter órgãos em posições incomuns no peito e no abdômen.

A Recode Therapeutics, com sede na Califórnia, que a Siegwart co-fundou, já está estudando essas nanopartículas lipídicas como veículos de entrega para terapias de genes direcionadas a ambas as condições. Em março, a empresa recebeu designação de medicamentos órfãos da Food and Drug Administration dos EUA para uma terapia gene de fibrose cística de investigação, um status reservado para tratamentos promissores destinados a doenças raras.

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