Os candidatos a medicamentos ‘Dimmer Switch’ oferecem esperança de dor no nervo mais segura e tratamentos de doenças isquêmicas

Os cientistas descobriram novos candidatos a medicamentos que poderiam levar a novos tratamentos eficazes para condições causadas pelo estresse e inflamação teciduais, incluindo dor neuropática e lesão de isquemia-reperfusão.

A dor neuropática, também conhecida como dor nos nervos, está frequentemente ligada à inflamação nos sistemas nervosos periféricos e centrais. A lesão de isquemia-reperfusão é o dano tecidual que ocorre quando o fluxo sanguíneo é restaurado para uma área que foi privada de oxigênio, ou seja, após um ataque cardíaco.

O estudo, liderado pelo Monash Institute of Pharmaceutical Sciences (MIPS) em colaboração com a Universidade Uppsala da Suécia e publicada em Pnasfocado na descoberta de candidatos semelhantes a drogas para atingir o subtipo de receptor A1 (A1R) da adenosina.

Os A1Rs são amplamente distribuídos no cérebro e no coração e desempenham um papel fundamental na comunicação entre os neurônios. As condições de saúde desencadeadas pelo estresse tecidual se beneficiam da ativação de A1R e, portanto, esse receptor foi identificado como um alvo promissor para lesão de isquemia-reperfusão e dor neuropática crônica.

No entanto, o desenvolvimento bem-sucedido de medicamentos direcionados à A1R permaneceu desafiador devido a efeitos indesejados, tanto no alvo, como a desaceleração da frequência cardíaca e o alvo, causado por interações com outros subtipos de receptores de adenosina.

Neste estudo, a equipe de pesquisa utilizou uma combinação de tecnologias avançadas para descobrir um novo conjunto de “moduladores alostéricos positivos de A1R seletivos de subtipo” (PAMs)-simples, candidatos a drogas que visam especificamente A1R e aprimoram sua atividade sem afetar outros receptores de adenosina.

Ao contrário dos agonistas tradicionais que ativam totalmente a A1R e geralmente causam efeitos colaterais como a frequência cardíaca lenta, esses PAMs agem como um “interruptor mais escuro” em vez de um interruptor ligado/desligado-aumentando bastante a resposta do receptor apenas quando e onde é naturalmente ativo, oferecendo controle mais preciso com menos efeitos no alvo.

A descoberta abre o caminho para novos tratamentos em potencial para dor neuropática, isquemia-reperfusão e outras doenças ligadas ao estresse e inflamação teciduais, sem efeitos colaterais acompanhantes.

O co-primeiro autor do estudo, Dr. Anh Nguyen, da MIPS, disse que a pesquisa marca um avanço fundamental no desenvolvimento de medicamentos direcionados à A1R.

“Quando os novos candidatos a medicamentos que descobrimos se ligam ao A1R, eles são capazes de modular a atividade dos neurônios de tal maneira que efeitos colaterais indesejados, como reações cardíacas, não são mais um obstáculo. Esse tem sido um obstáculo significativo no desenvolvimento de medicamentos que direcionam a A1R, por isso estamos muito excitados por essa descoberta e seu potencial para o safer de reprodução eficaz.

O A1R faz parte da família receptor acoplada à proteína G (GPCR)-a maior classe de alvo de drogas por trás de muitos grandes avanços médicos que mudam a vida nas últimas décadas. Os medicamentos que têm como alvo a família GPCR representam cerca de 34% de todos os medicamentos aprovados por Food and Drug Administration (FDA), incluindo, por exemplo, Cobenfy (para esquizofrenia) e semaglutida (Ozempic, Wegovy) para diabetes e obesidade.

O co-líder, Dr. Lauren May, também da MIPS, disse que a descoberta da equipe pode ser amplamente atribuída a desenvolvimentos significativos em tecnologias de triagem de medicamentos e técnicas computacionais.

“Uma compreensão farmacológica muito mais profunda dos GPCRs, combinada com os avanços tecnológicos, transformou coletivamente o potencial dessa incrível família de alvos de drogas que, nos últimos anos, levou a novas classes de drogas que mudam a vida para milhões de pessoas em todo o mundo”, disse May.

“Em particular, o estudo mostra a eficácia do uso da microscopia crio-eletrônica (crio-EM)-uma tecnologia que permitiu à equipe identificar e estudar a arquitetura do local alostérico A1R para direcionar-o em um nível molecular. Em seguida, aplicamos um algoritmo para a tela de mais de 160 milhões de compostos e restringimos a lista de 26 ranking rankined a 26 candidatos a algoritmos em que a lista de algoritmos de 26 anos e restante a lista de 26 anos e a lista de 26 anos de retenção em que a lista de todos os tipos de algoritmos em um conjunto de algoritmos em um conjunto de mais de 160 milhões de compostos e restringimos a lista de 26 anos em torno de 26 anos e a lista de algoritmos em que há mais de 160 milhões de compostos e restringimos a lista de 26 anos em torno de 26 anos, que usam a lista de algoritmos em que a lista em que se destacamos e, em seguida. Pams seletivos. “

O co-primeiro autor Dr. Nicolas Painel, da Universidade de Uppsala, disse que o sucesso do estudo foi impulsionado pelo desenvolvimento de uma nova abordagem para virtualmente rastrear candidatos a medicamentos para desafiar os bolsos alostéricos.

“Ao contrário dos locais tradicionais de ligação a drogas, o local alostérico da A1R é superficial e enfrenta a membrana, tornando muito difícil atingir”, disse Painel.

“Para superar isso, usamos simulações de dinâmica molecular para modelar como o ambiente da membrana afeta a forma do bolso e, em seguida, examinamos uma grande biblioteca composta nessa estrutura. Isso nos permitiu identificar novos andaimes químicos que teriam sido perdidos pelos métodos padrão”.

O professor Jens Carlsson, da Universidade de Uppsala, que co-liderou a estratégia computacional, acrescentou: “Este trabalho mostra como a descoberta de medicamentos baseada em estrutura agora pode ser estendida aos bolsos voltados para a membrana que antes eram considerados indiscutíveis”.

A próxima fase da pesquisa se concentrará no desenvolvimento pré-clínico dos compostos principais e no teste de sua eficácia em modelos de doenças de dor neuropática e lesão de isquemia-reperfusão.

A equipe espera que essas descobertas estabeleçam as bases para futuros ensaios clínicos e o desenvolvimento de terapêuticas mais seguras e direcionadas para condições que envolvem a sinalização de A1R.