Oito bebês nascidos após tratamento de doação mitocondrial para reduzir a transmissão da doença do DNA mitocondrial

A técnica pioneira em fertilização in vitro licenciada do Reino Unido para reduzir o risco de doenças mitocondriais realizadas em Newcastle viu oito bebês nascidos, segundo a pesquisa.

Todos os oito bebês não mostram sinais de ter doença do DNA mitocondrial. Os bebês, quatro meninas e quatro meninos, incluindo um conjunto de gêmeos idênticos, nasceram de sete mulheres com alto risco de transmitir doenças graves causadas por mutações no DNA mitocondrial.

Os achados, relatados pela equipe de Newcastle que foram pioneiros em doação mitocondrial usando ovos humanos fertilizados, indicam que o novo tratamento, conhecido como transferência pronuclear, é eficaz na redução do risco de doenças incuráveis de DNA mitocondrial.

Publicado em dois artigos em The New England Journal of Medicine (Nejm), os resultados descrevem os resultados reprodutivos e clínicos dos tratamentos de transferência pronuclear realizados até o momento. Todos os bebês eram saudáveis no nascimento, cumprindo seus marcos de desenvolvimento e as mutações no DNA mitocondrial causador da doença da mãe eram indetectáveis ou presentes em níveis que são muito improváveis de causar doenças.

A técnica foi pioneira em ovos humanos por uma equipe baseada na Universidade de Newcastle, Reino Unido e no Newcastle Upon Tyne Hospitals NHS Foundation Trust.

A mãe de uma menina nascida após a doação mitocondrial disse: “Como os pais, tudo o que sempre quisemos era dar ao nosso filho um começo saudável na vida. Doação mitocondrial A fertilização in vitro tornou isso possível. Depois de anos de incerteza, esse tratamento nos deu esperança – e depois nos deu o nosso bebê. Nós os olhamos agora, cheios de vida e possibilidade e que nos deram a ver com a gratidão.

A mãe de um menino acrescentou: “Agora estamos orgulhosos pais de um bebê saudável – um verdadeiro sucesso de substituição mitocondrial. Esse avanço levantou a pesada nuvem de medo que uma vez apareceu sobre nós.

“Graças a esse incrível avanço e ao apoio que recebemos, nossa pequena família está completa. O ônus emocional da doença mitocondrial foi levantado e, em seu lugar, é esperança, alegria e profunda gratidão”.

O professor Sir Doug Turnbull, da Universidade de Newcastle, parte da equipe de Newcastle, disse: “A doença mitocondrial pode ter um impacto devastador nas famílias. [This] Notícias oferecem novas esperanças a muito mais mulheres em risco de transmitir essa condição que agora têm a chance de ter filhos crescendo sem essa doença terrível. Dentro da estrutura do NHS em um ambiente bem regulamentado, somos capazes de oferecer doação mitocondrial como parte de um estudo de pesquisa para as mulheres afetadas no Reino Unido “.

Doença do DNA mitocondrial

Todos os anos, cerca de uma em cada 5.000 crianças nasce com mutações no DNA mitocondrial que podem causar doenças devastadoras. As mitocôndrias produzem a energia necessária para a vida e contêm um pequeno pedaço de DNA que codifica apenas algumas das instruções necessárias para a produção de energia.

As mutações nocivas no DNA mitocondrial podem resultar em redução da disponibilidade de energia, afetando particularmente os tecidos que possuem altas demandas de energia – por exemplo, coração, músculo e cérebro.

O DNA mitocondrial é herdado maternalmente, e essas doenças são, portanto, passadas de mãe para filho. Embora os homens possam ser afetados, eles não transmitem a doença. Apesar dos anos de pesquisa, ainda não há cura para pessoas com doença do DNA mitocondrial.

Na ausência de uma cura para doenças de DNA mitocondrial, a atenção se concentrou nas tecnologias baseadas em fertilização in vitro para reduzir o risco de doença, limitando a transmissão de mutações no DNA mitocondrial causador da doença da mãe para a criança.

A nova tecnologia de doação mitocondrial baseada em fertilização in vitro, a transferência pronuclear, que foi legalizada no Reino Unido em 2015, foi projetada para reduzir o risco de doença do DNA mitocondrial em crianças nascidas de mulheres que carregam altos níveis de mutações de DNA mitocondrial causadoras de doenças.

A equipe de Newcastle agora inclui a transferência pronuclear como parte de um estudo de pesquisa, juntamente com uma série de opções reprodutivas oferecidas a mulheres em risco de transmitir doenças mitocondriais para seus filhos.

Transferência pronuclear

A técnica, conhecida como transferência pronuclear, é realizada após a fertilização do ovo. Envolve o transplante do genoma nuclear (que contém todos os genes essenciais para nossas características individuais, por exemplo, cor e altura do cabelo) de um ovo que transporta uma mutação de DNA mitocondrial a um ovo doado por uma mulher não afetada que teve seu genoma nuclear removido. O embrião resultante herda o DNA nuclear de seus pais, mas o DNA mitocondrial é herdado predominantemente do ovo doado.

O papel de resultados reprodutivos

A equipe de Newcastle, com sede no Reino Unido, que desenvolveu e otimizou a transferência pronuclear para uso em ovos humanos fertilizados agora relatam os resultados do tratamento pronuclear de transferência para reduzir o risco de doença do DNA mitocondrial.

Níveis de DNA mitocondrial causador de doença detectado em bebês nascidos após o tratamento pronuclear de transferência variou de indetectável a 16% no sangue neonatal. A presença de mutações no DNA mitocondrial em bebês nascidos após o tratamento da transferência pronuclear resulta da transferência de mitocôndrias maternas em torno do DNA nuclear no momento do transplante. A transição do DNA mitocondrial materno é uma limitação conhecida das tecnologias de doação mitocondrial.

A equipe está buscando entender e abordar melhor esse problema como parte de um programa de pesquisa subjacente.

A professora Mary Herbert, principal autora do artigo de resultados reprodutivos que realizou a pesquisa na Universidade de Newcastle, disse: “Os resultados fornecem motivos para otimismo. No entanto, a pesquisa para entender melhor as limitações das tecnologias de doações mitocondriais será essencial para melhorar ainda mais os resultados do tratamento.

“As tecnologias de doações mitocondriais são atualmente consideradas tratamentos de redução de risco devido à transição do DNA mitocondrial materno durante o procedimento de doação mitocondrial. Nossa pesquisa em andamento busca preencher a lacuna entre a redução de risco e a prevenção da doença do DNA mitocondrial, abordando esse problema”.

O tratamento pronuclear de transferência é oferecido como parte de um programa integrado que inclui testes genéticos pré-implantação (PGT) para reduzir o risco de doença do DNA mitocondrial. De acordo com os regulamentos da HFEA, a transferência pronuclear é oferecida apenas às mulheres que é improvável que se beneficiem do tratamento com PGT.

No momento do relato do programa integrado de PGT e transferência pronuclear, as gestações clínicas foram confirmadas em oito dos 22 (36%) pacientes submetidos a transferência pronuclear e 16 de 39 (41%) dos pacientes submetidos à PGT.

A transferência pronuclear resultou em oito nascimentos e mais uma gravidez. A PGT resultou em 18 nascimentos. Nas crianças da transferência pronuclear, os níveis de mutações no DNA mitocondrial causador da doença eram indetectáveis ou bem abaixo dos níveis nos quais os sintomas da doença são observados.

O papel dos resultados clínicos

A equipe de Newcastle descreve o caminho desenvolvido para fornecer o melhor atendimento possível para mulheres com mutações patogênicas de DNA mitocondrial. Ele descreve em detalhes como as mães dos primeiros filhos nascidos com a técnica foram monitorados e apoiados na gravidez, e seus bebês seguidos de perto desde o nascimento.

Algumas das mães já apresentavam sintomas de doença mitocondrial, incluindo perda de visão e problemas cardíacos. Outros tinham membros da família com a doença e permanecem em risco de desenvolver sintomas e transmiti -la.

Todos os oito bebês, incluindo um conjunto de gêmeos idênticos, eram saudáveis no nascimento e são descritos como se desenvolvendo normalmente – cinco não tiveram problemas médicos desde então. No artigo, a equipe observa que três bebês superaram alguns problemas de saúde que eles acreditam que não são capazes de atribuir diretamente à doação mitocondrial.

A equipe de Newcastle oferece conselhos e tratamento para mulheres com mutações prejudiciais de DNA mitocondrial no Reino Unido. Eles são cuidadosamente monitorados durante a gravidez e após a doação mitocondrial, seis dos sete progrediram sem incidentes. Uma mulher desenvolveu uma rara complicação da gravidez com um alto nível de gorduras detectadas em seu sangue (hiperlipidemia) que responderam bem a uma dieta gordurosa reduzida.

Todos os oito bebês, incluindo o conjunto de gêmeos, nasceram por parto vaginal normal ou cesariana eletiva. Todos os bebês tinham peso normal para a idade gestacional. O nível de mutação do DNA mitocondrial causador de doença foi medido em células sanguíneas e urina e era indetectável em cinco bebês.

Três bebês apresentaram baixos níveis de mutações no DNA mitocondrial causadoras de doenças-5 e 9%, 12 e 13%, 16 e 20%no sangue e na urina, respectivamente. Esses níveis estão bem abaixo do nível de 80% necessário para a doença clínica para essas mutações. Os pesquisadores observam que, em acompanhamento aos 18 meses, o nível da mutação causadora de doenças na criança de 5 e 9% era indetectável em sangue e urina.

Todas as crianças estão matriculadas em um estudo de desenvolvimento de 18 meses e, na data dos relatórios, todos os bebês estavam cumprindo seus marcos relevantes no desenvolvimento.

Uma criança desenvolveu alguns breves assustadores (envolvendo flexão do pescoço e piscando) aos 7 meses de idade, que foram resolvidos sem tratamento após três meses. Outro, um bebê amamentado, desenvolveu altas gorduras no sangue (hiperlipidemia) que também afetaram a mãe durante a gravidez e foram tratadas com sucesso através de uma dieta com pouca gordura.

Essa criança também foi diagnosticada com um ritmo cardíaco anormal (arritmia cardíaca) que está sendo tratada com sucesso com uma quantidade reduzida de medicamentos anti-arrítmicos. (Embora as crianças nascidas após a PGT não sejam rotineiramente acompanhadas, a equipe observa que uma anomalia cardíaca foi detectada em uma criança.) Um terceiro filho teve uma infecção do trato urinário que respondeu rapidamente ao tratamento antibiótico.

Os autores dizem que as condições de saúde das crianças não se pensam estar relacionadas às mutações no DNA mitocondrial materno, pois os baixos níveis detectados nesses bebês não se esperariam causar sintomas da doença. Os sintomas dessas mutações são vistos apenas com níveis acima de 80%.

Espera -se que qualquer efeito do procedimento de transferência pronuclear tenha uma manifestação clínica mais uniforme, isto é, afetar as crianças da mesma maneira. No entanto, os estudos de acompanhamento serão de suma importância na detecção de padrões nas condições da infância.

A equipe enfatiza que os estudos de acompanhamento são essenciais para detectar padrões nas condições da infância e dizem que continuarão a oferecer avaliações até 5 anos de idade.

O professor Bobby McFarland, diretor do serviço altamente especializado do NHS para distúrbios mitocondriais raros (Newcastle Hospitals NHS Foundation Trust) e professor de medicina mitocondrial pediátrica da Universidade de Newcastle, é o primeiro autor de um dos papéis.

Ele disse: “Embora o acompanhamento a longo prazo de crianças nascidas após a doação mitocondrial seja de suma importância, esses primeiros resultados são muito encorajadores. Ver a alegria e o alívio que essas crianças trouxeram aos pais é um privilégio.

“Acreditamos que o processo de acompanhamento que implementamos é completo, pois nos permite detectar e revisar até pequenas condições de saúde em crianças nascidas após a transferência pronuclear, como uma infecção do trato urinário”.